Univ.-Prof. DI Dr. Andrea BergholdInstitut für Med. Informatik, Statistik und Dokumentation

Medizinische Universität Graz

Grundlagen der EBM

Evidenzbasierte Medizin

Evidence based medicine =

Beleg-, Fakten-, Beweismittel ....--gestützte Medizin.

EBM

Evidenzbasierte Medizin fordert

eine rationale Basis für Entscheidungen

Einbeziehung empirischer Evidenz beruhend auf den Ergebnissen klinischer Forschung;

systematischer Rückgriff auf Literatur

datenorientierte, belegbare Basis;

als Ergänzung

von Intuition und unsystematischer klinischer ErfahrungEvidence-based Medicine Working Group, 1992

Was ist EBM

David Sackett et al., 2001

„ EBM ist die Integration von

individueller klinischer Expertise

mit der

besten verfügbaren externen Evidenzaus systematischer Forschung

und den

Werten und Erwartungen des Patienten."

EBM

Wie kommt man zu Evidenz ?

Beobachtungsstudien

Experimentelle Studien

Systematische Untersuchungen

Studientypen

Typen von Studienin der medizinischen Forschung

Beobachtungsstudien Experimentelle Studien

Querschnitts-studie

Fall-KontrollStudie

Kohorten-studie

klinischeStudien

Interventions-studien

Labor-experiment

Beobachtungsstudien

Untersuchung von Risiko- und Prognosefaktoren

wenn experimenteller Untersuchungsansatz nicht möglich

Beobachtungsstudien

PopulationFür Studie

ausgewählte Probanden

Erkrankung

Keine Erkrankung

Beginn der Studie Zeit

Keine Richtung der Untersuchung

Querschnittstudie

Fälle

Kontrollen

exponiert

nicht exponiert

exponiert

nicht exponiert

Beginn der StudieZeit

Richtung der Untersuchung

Fall-Kontroll Studie

Fall-Kontroll Studie

Vorteile

Untersuchung seltener Krankheiten, Krankheiten mit langer Latenzzeit

Untersuchung mehrerer Risikofaktoren für eine einzige Krankheit

Nachteile

Interpretationsproblem zur Kausalität

retrospektive Expositionsbestimmung, Erinnerungslücken

Motivation …

PopulationFür Studie

ausgewählteKohorte

exponiert(Fälle)

nicht exponiert(Kontrollen)

Erkrankung

Keine Erkrankung

Erkrankung

Keine Erkrankung

Beginn der Studie Zeit

Richtung der Untersuchung

Kohortenstudie

Kohortenstudie

Vorteile:

natürliche Verlauf einer Erkrankung beobachtbar

Wirkung der Exposition auf verschiedene Erkrankungen untersuchen

direkte Schätzbarkeit der Risiken, Dosis-Wirkungsbeziehung schätzbar

Nachteile:

zeit- und kostenintensiv

Drop-Out Problem, sich ändernde Untersuchungsbedingungen

Beobachtungsstudien

Probleme:

Kausalität

Strukturgleichheit

Beobachtungsgleichheit

Anfällig für systematische Fehler

Systematische Fehler

Selection Bias - Verzerrung durch den Auswahlprozess: nicht zufällige Auswahl – systematischer Unterschied in den Vergleichsgruppen

Information Bias - Verzerrung durch fehlerhafte Information: z.B. systematischer Erfassungsfehler

Detection Bias – Vezerrung durch Unterschiede in der Bewertung

…

Systematischer Fehler

Vergleich der Wirkung verschiedener Therapien bzw. Arzneimittel, Vakzinen etc. unter Kontrolle von Störgrößen (z.B. Alter, Geschlecht, Krankheitsstadium, …).

Ziel:Unterschiedliche Verläufe in den Behandlungsgruppen

sollen ausschließlich auf Unterschiede in der Wirkung der Behandlungen zurückzuführen sein.

Randomisierte kontrollierte klinische Studie

Schlüsselelemente von RCTs

Randomisierung

verblindete Zuordnung

(Doppel-) Blindstudie

Intention to treat Analyse

Minimale Ausfälle im follow up

Festhalten an der zuvor spezifizierten Analyse

Strukturgleichheit (Vergleichbarkeit der verschiedenen Behandlungsgruppen)

Zufallszuteilung

d.h. der Zufall (z.B. Würfel oder Zufallsgenerator) entscheidet, welcher Gruppe ein/e Patient/in zugewiesen wird.

Randomisierung

20 Patienten sollen zufällig 2 Gruppen zugewiesen werdenPatienten:1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20Wir würfelnfür jeden Patienten 1mal:ungerade Zahl Gruppe Agerade Zahl: Gruppe B

Gruppe A: Gruppe B:

Ergebnis: ?2

1

?5

2

?3

, 3

?

, 4, 5, 6 , 7, 8, 910

,, 11

, 1213

,, 14, 15, 16, 17

18,, 19

, 20

Randomisierung

A BA B

1 31 32 52 54 64 677889910 10

ZufallszahlenZufallszahlen

Es ist notwendig,Es ist notwendig, dassdass die die ZuordnungZuordnung des des PatientenPatienten nichtnicht vorhersehbarvorhersehbar istist und die und die zufzufäälligelligeBehandlungszuteilungBehandlungszuteilung durchgefdurchgefüührthrt wirdwird, , wennwennderder Patient Patient bereitsbereits in die in die StudieStudie aufgenommenaufgenommenistist..

Verschiedene Verfahren: einfache Zufallszuteilungpermutierte Blöcke….

Stratifizierte Randomisierung(Multi-Center Studien, Alter, Geschlecht)

Zufällige Verteilung von nicht kontrollierten oder nicht kontrollierbaren Einflüssen in den Gruppen

Randomisierung

Pat. ZuordnungPat. Zuordnung TherapieTherapie

11 AA RadiatioRadiatio22 AA RadiatioRadiatio33 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.44 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.

55 AA RadiatioRadiatio66 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.77 AA RadiatioRadiatio88 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.

99 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.1010 AA RadiatioRadiatio1111 AA RadiatioRadiatio1212 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.

1313 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.1414 BB Rad.+ Chem.Rad.+ Chem.1515 AA RadiatioRadiatio1616 AA RadiatioRadiatio.... .... .......... .... ......

RandomisierungslisteRandomisierungslisteBlockrandomisierungBlockrandomisierung::1:1: AABBAABB2:2: ABABABAB3:3: ABBAABBA4:4: BABABABA5:5: BAABBAAB6:6: BBAABBAA

n! 4!n! 4!nn11! n! n22! 2! 2!! 2! 2!

= = 6= = 6

Randomisierungsliste(nur im Studien-koordinierungszentrum und nicht für Arzt/Ärztin)

Randomisierung

Implementation

Verschlossenen Kuverts

Studienkoordinationszentrum via Telephon oder Fax

Interactive Voice Response Systeme - Telefon

Internet-basierte Systeme

Randomizer for Clinical Trials

Online Randomization

Bedeutung der Verblindung

Bei Studien mit nicht verblindeterRandomisierung etwa 30% größerer Effekt im Vergleich zu Studien mit verblindeterRandomisierung. (Schulz, Chalmers et al. 1995)

Behandlungs- und Beobachtungsgleichheit

Blindversuch

Blindversuch

In einer

offenen Studie ist die Zuordnung der Patienten zu denGruppen dem Patienten und dem Arztbekannt.

Welche Therapie der Patient erhält, ist beim

Einfachblindversuch: unbekannt für den PatientenDoppelblindversuch: unbekannt für Patient und Arzt

Prinzip Intention-to Treat

Alle in die Studie eingeschlossenen und randomisierten PatientInnen müssen in die Analyse eingehen, und zwar

in der Gruppe, zu der sie randomisiertwurden, unabhängig davon, was nach der Randomisierung mit ihnen geschieht.

Intention-to-Treat

ITT-Analyse spiegelt die Realität wieder

Wie gut ist die Behandlung unter Berücksichtigung aller Faktoren, auch der Nebenwirkungen?

Per-Protocol-Analyse

Es werden nur diejenigen Patienten verglichen, die ihre zugeteilte Therapie vollständig gemäßStudienplan erhalten haben (optimaler Effekt).

„As –Treated“-Analyse

Patientengruppen werden so ausgewertet, wie sie tatsächlich behandelt wurden.

Schlüsselelemente von RCTs

Randomisierung

verblindete Zuordnung

(Doppel-) Blindstudie

Intention to treat Analyse

Minimale Ausfälle im follow up

Festhalten an der zuvor spezifizierten Analyse

Evidenzgrade bei Therapiestudien

I Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs)A) MetaanalyseB) ausreichend großer methodisch hochwertiger RCT

II Kohortenstudie (Prospektive nicht-randomisierteStudien)

III Fall-Kontroll Studien (Retrospektive Studien)

IV Fallserien

V Meinungen von Experten

http://www.cebm.net

Interne Validität einer Studie

Ausmaß, in dem ein Studienergebnis die Wirklichkeit widerspiegelt und frei von systematischen Fehlern (Bias) ist

Systematische Fehler (Bias)

Selection Bias

Performance Bias

Detection Bias

Attrition Bias

Sponsoring Bias

…

Selection Bias

Systematischer Unterschied in den Vergleichsgruppen

Randomisierung

Wurde die Zuordnung der Patienten zu den Vergleichsbehandlungen nach dem Zufallsprinzip vorgenommen und war sie verblindet?

Performance Bias

Systematischer Unterschied in der nicht im Rahmen der Studie vorgegebenen Behandlung

Wurden die beiden Gruppen, abgesehen von der Studienmaßnahme, vergleichbar behandelt?

Verblindung

Detection Bias

Systematische Unterschiede in der Bewertung

Verblindung des Untersuchers

Attrition Bias

Systematischer Unterschied durch Studienabbrecher

Wurden alle Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, bei der Bewertung und Interpretation der Studie angemessen berücksichtigt?

Wurden die Patienten in den Gruppen analysiert, denen sie zugeordnet waren?

Intention-to-Treat