Identifikation Stress inhibierender

Mechanismen im Gehirn von Ratten

Pharmakologie und Toxikologie,

Leopold-Franzens-Universität Innsbruck

Karl EBNER

Am PULS - Wien, 09/12/2009

Was ist Stress?Definition:

„Ist eine Vielfalt von adaptiven Veränderungen des Körpers als

Antwort auf eine tatsächliche oder vermutete Bedrohung.“

Stressor

Jeglicher Stimulus in deren Folge es zu einer Auslösung einer

Stressreaktion kommt.

Leistungsbereitschaft des Organismus erhöhen

STRESS-

REAKTION

STRESSOR

Visueller

CortexThalamus

AMY

STRESSOR

STRESS

REAKTION

Stress im Gehirn: Wahrnehmung u. Verarbeitung

emotionaler Stimuli

HYP LC

Sp

ek

tru

m d

er

Wis

se

nsc

haft

3/1

99

1

Stressreaktion

Anstieg von ....

Respirationsrate

Blutfluss in die Muskulatur

Blutglukosespiegel und O2 Aufnahme

Wachsamkeit, fokusierte Aufmerksamkeit

Spezifische Stress-Reaktion (“Fight or Flight”)

Herzfrequenz & Blutdruck

Kann man Stress messen?

Adrenalin (ng/l)

Cortisol (µg/dl)

Herzfrequenz (bpm)

Nach Schedlowski,1994

ZEITDRUCK!

Finanzielle

Engpässe

24-Stunden Tage !

Ist Stress gut oder schlecht?

Stress ist nicht notwendigerweise was schlechtes!

STRESS ist lebensnotwendig!

Ist Stress gut oder schlecht?

Homeostase DistressEustress

Herausfordernde

aversive, aber

kontrollierbare Stimuli

Stark aversive

langanhaltende, und

unkontrollierbare Stimuli

Pathologische

Reaktion

Adaptive

Reaktion

Abhängig von Intensität, Dauer und Kontrollierbarkeit von Stressoren!

Ist Stress gut oder schlecht?

Traumatische Erlebnisse od. lang andauernder Stress (Dauerstress) als

wichtiger Risikofaktor für die Entstehung verschiedener Erkrankungen

Nach McEwen, 2007

Ist Stress gut oder schlecht?

Herz u. Kreislauferkrankungen,

Immunerkrankungen, psychiatrische

Erkrankungen (z.B. Depression &

Angsterkrankungen)

ErholungAktivierung

Normale Stressreaktion Anhaltende Stressreaktion

Keine Erholung

ZeitZeit

Stress-bedingte psychiatrische

Erkrankungen ein zunehmendes Problem!

WHO: bis zum Jahr 2020 Depression in den

industrialisierten Ländern die weltweit führende

Krankheitsursache neben den Herz-Gefäß-Erkrankungen

Mehr als 300 Millionen Menschen weltweit

Enorme Kosten für unser Gesundheitssystem

Europa 2004: 147 Mrd. € (315 €/Ew)(Eur. J. Neurobiol. 2005, Vol 12, Suppl. 1)

- bei 50% aller Depressiven ist Cortisol erhöht

- der Tagesrhythmus der Cortisol-Sekretion ist gestört

- erhöhte stress-induzierte Cortisol-Freisetzung

Depression: Dysregulation der Stresshormon-

Sekretion

Zeit08:00 08:00

ACTH

Cortisol

Circadiane Rhythmik

Depressiv

Kontrolle

Zeit

ACTH

Cortisol

Stress-induzierte Freisetzung

Depressiv

Kontrolle

STRESSOR

LC-NA

ACTH

Glucocorticoide

+

+

VERHALTENS REAKTION

Katecholamine

PHYSIOLOGISCHE REAKTION

PVN

Hypothalamus

Hypophyse

Nebennieren

–

–

–

STRESSOR

Das Gehirn: Zentrale Schaltstelle für

Stressreaktionen

Cortisol (Mensch)

Corticosterone (Nager)

CRH

Stressmechanismen

bei Mensch und Tier

ähnlich!

Gesteigerter Cortisol-Spiegel in Folge von chronischem

Stress bei Tupaia (Tupaia belangeri)

von Holst, 1999

Fuchs & Flügge,2002

Chronischer psychosozialer Stress verändert Physiologie:

Chronischer psychosozialer Stress verändert Verhalten:

- reduzierte lokomotorische Aktivität

- reduziertes Markierverhalten

- verringerte Körperpflege

Antidepressiva können manche dieser stress-

induzierten Veränderungen in Physiologie u.

Verhalten wieder normalisieren!

Hemmung Stress-aktivierender Mechanismen

Mögliche Ansatzpunkte um Stressreaktionen zu vermindern

STRESSHORMONE

Mögliche Ansatzpunkte um Stressreaktionen zu vermindern

STRESSHORMONE

Verstärkte Aktivierung Stress-inhibierender Mechanismen

- Experimentelle Inaktivierung bestimmter Hirnareale

(Läsions-Studien)

- Ableitung neuronaler Aktivität

- Künstliche Stimulation bestimmter Hirnregionen

- In vivo Gehirn-Imaging (z.B. CT, fMRI)

Wie kann man Hirnareale identifizieren,

die in Stressmechanismen involviert sind?

1) Identifikation bestimmter Hirnareale, die zu einer

verringerten Freisetzung von Stresshormonen führen?

Spezielle Fragestellungen:

2) Wie können diese neuronalen Inhibitionsmechanismen

pharmakologisch aktiviert werden?

Septum wichtiges Hirngebiet bei STRESS?

Anatomische Organisation des LS

Höhere Hirn-Funktionen:

- Kognition

- Motivation

- Emotionen

RatteMensch

Lateralventrikel

Corpus Callosum

LS

MSAnterior

Commissure

LS

Caudate Putamen

ACTH

CORT

PVN

CRF/AVP

Hypophyse:

ACTH

NNR:

CORT

Hypothalamus (PVN):

Neuronale Aktivität

Fos-pos.Nz

Experimenteller Ablauf

Bilaterale LS-Läsion:

3 Ebenen:XX

Stress-

hormone

HPA-

Achse

Neurochemische Läsion des Septums

Bregma: +1,20 mm +0,70 mm

Ausdehnung der Läsion

rostral caudal

Injektion IAc

LS LSLS-Läsion

Kontrolle

- Zell-Verlust

- Neuronale Degeneration

- Erhöhte Gliose

Auswirkungen von LS-Läsionen auf die

Freisetzung von Stresshormonen

Läsionen des LS führen zu exzessiver Freisetzung von Stress-

Hormonen LS hemmt ACTH/CORT-Freisetzung

CORT

-30 +10 +30 +600

Zeit (Min)

300

600

900

CO

RT

(n

g/m

l)

STRESS

200

400

600

AC

TH

(p

g/m

l)

-30 +10 +30 +600

Zeit (Min)

Kontrolle

ACTH

STRESS

LS-Läsion

###

#

Bregma -1,88mm

0

2

4

6

8

10

12

C-F

os

po

sit

ive

ce

lls

(0.0

1 m

m2)

**

Kontrolle

LS-Läsion

Auswirkungen von LS-Läsionen auf die neuronale

Aktivität im PVN

Fos - Marker für neuronale Aktivität

LS-Läsion

Kontrolle

PVN – Zentrale Schaltstelle für HPA-Achse

3VmpzPVN

(CRF, AVP)

dpzPVN

Bregma -1,88mm

Auswirkungen von LS-Läsionen auf die neuronale

Aktivität im PVN

mpPVN – Schaltstelle für HPA-Achse

LS-läsionierte Tiere zeigen eine erhöhte neuronale Aktivität

(=Fos-Expression) im mpPVN im Vergleich zu Kontroll-Tiere

To median eminence

To medulla& spinal cord

mzPVN(AVP, OXT)

To post.pituitary

LS-Läsion

Kontrolle

1) Identifikation bestimmter Hirnareale, die zu einer

verringerten Freisetzung von Stresshormonen führen?

Spezielle Fragestellungen:

2) Wie können diese neuronalen Inhibitionsmechanismen

pharmakologisch aktiviert werden?

Serotonerge Projektionen aus

den Raphe Kernen zum LS

Hohe Dichte an 5-HT-Rezeptoren

im LS v.a. 5-HT1A Rezeptoren

Quantitative Rezeptorautoradiographie Immunhistochemie

Septale 5-HT1ARezeptoren modulieren

Stressverhalten

Wie kann dieser Stress-Inhibitionsmechanismus

aktiviert werden? Die Rolle von Serotonin

Rolle von 5-HT1ARezeptoren auf die

neuroendokrine Stressreaktion

Intraseptales 5-HT hemmt neuroendokrine Stressreaktion!

5-HT1A-Agonist

(8-OH-DPAT; 10µg)

0

200

400

600

AC

TH

(p

g/m

l)

-35 -14 0 +10 +30 +60

Zeit (Min)

STRESS

##

Kontrolle

8-OH-DPAT

Kontrolle

WAY-1006355-HT1A-Antagonist

(WAY-100635; 10µM)

0

200

400

600

-120 0 +10 +30 +60-30-60

AC

TH

(p

g/m

l)#

##

##

Zeit (Min)

STRESS

STRESSOR

CORT

PVN

Rolle des LS bei der Regulation von Stress

Reaktionen

ACTH

CRF

AVP

mPFC

– ––

Inhibitorische Mechanismen

HIP

LS

Negativer

Feedback

Mechanismus

–

–

AMY

A1/A2/C1

Medulla

+

Exzitatorische Mechanismen

Sensory CTX

+

NTS

Actives Coping

Passives Coping

LS-läsionierte Tiere zeigen ähnlich wie Depressions-Patienten eine erhöhte

Stresshormonfreisetzung ev. Depression auch Mangel an endogener

Inhibition?

Zusammenfassung

LS in einen endogenen Inhibitionsmechanismus involviert, der hemmend auf

die HPA-Achse wirkt u. den Körper bei psychischem Stress vor exzessiver

Hormonausschüttung schützt

Bestimmte Pharmaka könnten einer schädigenden Hyperfunktion der HPA-

Achse entgegenwirken, indem sie die körpereigenen stresshemmenden

Mechanismen unterstützen bzw. maximieren Bsp. Erhöhte 5-HT-Wirkung im LS

Stress-bedingte Erkrankungen als Gesundheitsproblem in der modernen

Gesellschaft wichtig Verständnis neurobiologischer Grundlagen, die bei der

Regulation von solchen Stressreaktionen involviert sind

Eine Möglichkeit um STRESS zu vermeiden!!

Universität Innsbruck

Abteilung Pharmakologie u.

Toxikologie

- Georg Singewald

- Nicolas Singewald

- Alesja Rjabokon

- Patrik Muigg

Danksagung