Therapieansätze in der Myasthenie

Therapieansätze in der Myasthenie

Prof. Dr. J.P. SiebNeurologische Klinik

HELIOS Hanseklinikum Stralsund

Interessenkonflikte

Prof. Dr. J.P. Sieb hat in den vergangenen drei Jahren Honorare für Vorträge, Erstellung medizinischer Fachtexte zur Myasthenia gravis und eine Beratertätigkeit von der Firma Alexion Pharma Germany GmbH, München, erhalten.

Therapie -GrundsätzlichesMyasthenia gravis

Myasthenia gravis:

Die Therapie soll auch das Risiko myasthener Krisen reduzieren.

Myasthenia gravis: Prävalenz und Mortalität im 20. Jahrhundert

Grob D. et al. Lifetime course of myasthenia gravis. Muscle Nerve 2008; 37: 141-149J.P. Sieb & B. Schrank. Neuromuskuläre Erkrankungen. Kohlhammer, 2009

Siehe Abbildung 9.7.

J.P. Sieb & B. Schrank. Neuromuskuläre Erkrankungen. Kohlhammer, 2009

Seit zirka 1980 nimmt die Häufigkeit der Myasthenie zu. Abnahme der Sterblichkeit im 20. Jahrhundert.

Myasthenia gravis:

Die Therapie erfolgt individualisiert.

Ist die Trennung okuläre – generalisierte Myasthenie sinnvoll?

➢ Augensymptome können deutlich beeinträchtigen.

➢ Frühzeitige Verlaufsbeeinflussung?(„Hit hard and early!“)

➢ DGN: Leitlinie: „…,jedoch kann eineimmunmodulierende Therapie durchgeführt werden.Hierunter ist eine Progression zur generalisierten Formweniger wahrscheinlich.“1

Myasthenie: Grundsätzliches

1 https://www.dgn.org/images/red_leitlinien/LL_2014/PDFs_Download/030-087l_S2k_Myasthenia_gravis_Lambert-Eaton-Syndrom_2017-03-verlaengert.pdf (aufgerufen 13.10.2019)

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Myasthenia gravis (MG): Therapieansätze Leitlinie DGN

• Symptomatisch: AChE-Inhibitoren– Pyridostigminbromid

– Ambenoniumchlorid (nicht in Deutschland vertrieben)

• Immunologisch:– Thymektomie

– Azathioprin• Alternativen ohne Zulassung:– Mycophenolat mofetil (positives Votum ‚Gemeinsamer Bundesausschuss‘)– Weitere orale Immunsuppressiva: z.B. Tacrolimus, Cyclosporin, Methotrexat– Rituximab

– Steroide

– Krisenintervention• Immunglobuline, Plasmapherese/Immunadsorption

– Therapierefraktäre anti-AChR-MG:• Eculizumab

https://www.dgn.org/images/red_leitlinien/LL_2014/PDFs_Download/030-087l_S2k_Myasthenia_gravis_Lambert-Eaton-Syndrom_2017-03-verlaengert.pdf (aufgerufen 13.10.2019)

Zeitfenster in der Myasthenie-Therapie

AChE-

Inhibitoren

AChE-

Inhibitoren

AChE: Acetylcholinesterase; i.v.I-gG: intravenöse Gabe von Immunglobulinen.

W. Köhler & J. P. Sieb. Myasthenia gravis, Bremen: UNI-MED, 4. Aufl., 2012.

AChE-Inhibitoren

Stunden Tage Wochen Monate Jahre

AChE-Inhibition

Thymektomie

Immunsuppressiva

Steroide

Apherese/i.v.-IgG

Eculizumab

Symptomatische BehandlungAcetylcholinesterase-Inhibitoren

Dosierung• 30-60 mg alle 4-6 Stunden• Nicht mehr als 600 mg täglich!• Okulärer Myasthenie: 3-4x20 mg (bis zu 200mg)

Wirkungsmaximum nach 2-4 Stunden, Retardpräparat nach 6-12 Stunden

Feste Dosierungsschemata werden nicht allen Patienten gerecht

Mögliche Therapieprobleme:(1) Cholinerge Nebenwirkungen:

Muskelkrämpfe, Harndrang, Speichelfluss, Schwitzen, vermehrte Bronchialsekretion, Magengeschwür, Bradykardie*

(2) Wirkfluktuationen

Umstellung auf • retardiertes Pyridostigmin

• Umstellungsverhältnis 1:1 oder 1:1,5• Alternative:

• Ambenoniumchlorid (nicht in Deutschland zugelassen)

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Pyridostigminbromid

*Said S. Pyridostigmine-induced high grade SA-block in a patient with myasthenia gravis. Am.J.Case.Rep. 14:359-361, 2013.**Walker MB. Case showing the effect of prostigmin on myasthenia gravis. Roy Soc Med Proc 1934; 28: 759-761

Therapieansatz:

Thymektomie

Zwei Situationen:

• Zur Tumorchirurgie bei paraneoplastischer Myasthenie(Thymom)– Nahezu immer zwingend (Tumortherapie)

• Zur Verlaufsbeeinflussung– Elektiv bei

• generalisiertem Verlauf• Patientenalter < 50. Lj.• innerhalb von 1-2 Jahren nach Diagnosesicherung• Nachweis von Autoantikörpern gegen den

Acetylcholinrezeptor

Myasthenia gravis: Indikationsstellung Thymektomie

Fallbeispiel: paraneoplastische Myasthenie

Prospektive Daten zum Effekt einer Thymektomie auf den Krankheitsverlauf:

Wolfe, G. I., et al. (2016). "Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis." N Engl J Med 375(6): 511-522.

Aufnahme 01.11.2015 │ Myasthene Krise Thymom-OP extern 7/2015Situation 29.12.2015 – Osteomyelitis Sternum

Therapieansatz:

Orale Immunsuppression

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• weiterhin das Immunsuppressivum der 1. Wahl,• zugelassen für die Myasthenie-Therapie

• manchmal nicht verträglich (z.B. Idiosynkrasie,Thiopurinmethyltransferase-Mangel

• gelegentlich keine ausreichende Wirksamkeit

• allgemein nachteilig: verzögerter Wirkbeginn (> 6-9 Mo.)

• Dosierung: 1,5-2 (selten bis 3) mg/kg KG/Tag

• Regelmäßige Blutbild- und Leberwertkontrollen

• Medikamenten-Interaktionen (u.a. Allopurinol)

Azathioprin

J. Palace, J. Newsom-Davis & B. Lecky. A randomized double-blind trial of prednisolone alone or withazathioprine in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Study Group. Neurology 50 (6):1778-1783, 1998.

Abb. Prospektive Daten zur Steroideinsparung durch Azathioprin. Der Effekt zeigt sich deutlich erst nach 24 Monaten.

geboren 1949• 2. Halbjahr 2011: Ptose links2012• Januar: zunehmend oropharyngeale Schwäche• 16.04.: Thymom-Op• schwere Schluckstörung,• Gewichtsabnahme auf 62 kg / 177 cm• 23.-25.04.: stationär neurologisch

• Azathioprin 150 mg/Tag• Pyridostigmin retard 2 x 90 mg

• 07.-19.05.: Aufnahme bei uns• 5 Immunadsorptionen, Beginn mit Prednisolon• rascher Rückgang der Schluckstörung

• 24.07.-04.08.: Erneut 5 Immunadsorptionen. Dann über mehre Jahre stabil

Fallbeispiel: Verzögerter Wirkbeginn der Immunsuppression wird nicht beachtet

J. P. Sieb. Myasthenie und myasthene Syndrome: Was gibt es Neues? Klinische Neurophysiologie 43:177-187, 2012

Alternativen zu AzathioprinMyasthenia gravis

Selektiver Wirkmechanismus: Hemmung der de novo-Purinsynthese in Lymphozyten

Positives Votum GBA: generalisierte Myasthenia gravis mit nachgewiesener Azathioprin-Unverträglichkeit bzw.nicht ausreichender Wirksamkeit von Azathioprin

• Erst nach einer Therapiedauer von mindestens 12 Monaten undsuffizienter Dosierung (1-3 mg/kg Körpergewicht/Tag) kann dieWirksamkeit von Azathioprin ausreichend sicher beurteilt werden.

• Keine einheitliche Empfehlungen zur Dosierung• Zumeist 1-2 g / Tag• MMF wird nicht mit Azathioprin kombiniert.

Myasthenia gravis – Alternativen zu Azathioprin

Mycophenolat mofetil

Arzneimittel-Richtlinie/Anlage VI: Off-Label-Use Mycophenolat Mofetil bei Myasthenia gravishttps://www.g-ba.de/informationen/beschluesse/1817/

Pasnoor M, He J, Herbelin L, et al. A randomized controlled trial of methotrexate for patients with generalized myasthenia gravis. Neurology 2016;87:57-64.

• 12-month multicenter, randomized, double-blind,placebo-controlled trial

• MTX 20 mg orally every week vs placebo• 50 acetylcholine receptor antibody–positive patients with MG

between April 2009 and August 2014.

• The primary outcome measure was the prednisone area under thedose-time curve (AUDTC) from months 4 to 12.

• Secondary outcome measures included 12-month changes of theQuantitative Myasthenia Gravis Score, the Myasthenia GravisComposite Score, Manual Muscle Testing, the Myasthenia GravisQuality of Life, and the Myasthenia Gravis Activities of Daily Living.

• No steroid-sparing benefit of MTX in MG over 12 months oftreatment.

Myasthenia gravis – Alternativen zu Azathioprin

Calcineurin-Inhibitoren

• Ciclosporin• Nephrotoxizität• viele Interaktionen• Serumspiegelkontrollen erforderlich

• Tacrolimus

H. Yoshikawa et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled study of tacrolimus in myastheniagravis. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 82 (9):970-977, 2011

Studiendaten zu Tacrolimus:

H. Yoshikawa et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled studyof tacrolimus in myasthenia gravis. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 82(9):970-977, 2011

Immunselektive Antikörper

Rituximab

➢ Chimärer anti-CD-20-Antikörper➢ B-Zell-Depletion➢ Sehr wirksam bei anti-MuSK-positiver Myasthenia gravis,

aber ohne Zulassung.

➢ Unterschiedlicher Einsatzweisen

(a) 2 x 1000 mg Absolutdosis im Abstand von 14 Tagen oder

(b) 375 mg/m2 Körperoberfläche wöchentlich an 4 aufeinanderfolgendenWochen,

(c) was ggfs. ergänzt wird durch zwei Gaben monatlich in den zweidarauffolgenden Monaten [7].

Diese Zyklen werden jeweils mehrfach in zirka halbjährlichen Abständen wiederholt, wobei unklar ist, wie viele Zyklen für einen anhaltenden Therapieerfolg vonnöten sind.

Rituximab

• Cortes-Vicente, E., et al. (2018). "The impact of rituximab infusion protocol on the long-term outcome in anti-MuSK myasthenia gravis."Ann Clin Transl Neurol 5(6): 710-716.

• Hehir, M. K., et al. (2017). "Rituximab as treatment for anti-MuSK myasthenia gravis: Multicenter blinded prospective review." Neurology89(10): 1069-1077.

➢ Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML)➢ Kanth, K. M., et al. (2016). "PML in a patient with myasthenia gravis treated with multiple

immunosuppressing agents." Neurol Clin Pract 6(2): e17-e19.

➢ Desensibilisierung

➢ Suh, J., et al. (2019). "Rituximab desensitization in two patients with muscle-specific kinasemyasthenia gravis." Muscle & Nerve 60(5): E35-E37.

Rituximab

Tabelle aus Suh, J., et al. (2019). "Rituximab desensitization in two patients with muscle-specific kinase myasthenia gravis." Muscle & Nerve 60(5): E35-E37.

Vorgehen zur Rituximab-Desensiblisierung

EculizumabAntikörper in der Myasthenie-Therapie

Sieb JP. Therapierefraktäre Myasthenia gravis: Eculizumab als neue Therapieoption. Psychopharmakotherapie 2018; 25: 227-233

Effekte der anti-Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper

Abbildung aus Sieb JP. Therapierefraktäre Myasthenia gravis: Eculizumab als neue Therapieoption. Psychopharmakotherapie 2018; 25: 227-233

Effekt von anti-AChR-Antikörpern an der motorischen Endplatte:(1) Blockade von AChR(2) Beschleunigter Abbau von AChR verminderte AChR-Dichte(3) Komplementaktivierung, Endplattendestruktion

• Rekombinanter, humanisierter, monoklonaler IgG2/4k-Antikörper

• Verhindert Aktivierung des terminalen Komplements.Bindet mit hoher Affinität und Spezifität an das humaneKomplementprotein C5.

• Erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung.

Zugelassen für: (1) paroxysmale, nächtliche Hämoglobinurie(2) atypisches, hämolytisch-urämisches Syndrom(3) Therapierefraktäre, generalisierte, anti-AChR-positive Myasthenia gravis im

Erwachsenalter(4) Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bei erwachsenen

Patienten, die positiv für Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper sind und einenschubförmigen Krankheitsverlauf zeigen

Eculizumab

• Induktionsphase:• Erste 4 Wochen: einmal wöchentlich 900 mg Eculizumab als

i.v. Infusion (25-45 Min.)• Erhaltungsphase:

• 1.200 mg Eculizumab i.v. in Woche 5• dann1.200 mg Eculizumab i.v. alle 14 ± 2

➢ Therapieeffekt spätestens nach 12 Wochen, ein Teilder Behandelten ohne Wirkung

➢ Risiko: Meningokokken-Infektionen (Sepsis), Impfungführt zu keinem absoluten Schutz. Gonokokken.

Eculizumab: Anwendung Myasthenia gravis

Sieb, J. P. (2019). "Monoklonale Antikörper bei Myasthenia gravis." DGNeurologie 2(5): 345-351.

(1) anhaltend moderate bis erhebliche Muskelschwäche trotz GKS-Therapieund ausreichend langem Einsatz zumindest eines oralenImmunsuppressivums, wie Azathioprin, in angemessener Dosis

(2) längerfristig Notwendigkeit von intermittierend durchgeführten Apheresenoder Immunglobulin-Gaben

(3) maßgebliche Verschlechterung bei dem wiederholten Versuch eine GKS-Therapie abzudosieren, also der Notwendigkeit zu einer GKS-Dauertherapie

(4) schwerwiegende bzw. nicht tolerable Begleitwirkung einerImmunsuppression, wie z. B. einer überschießendeKnochenmarkdepression

(5) Begleiterkrankung, die der Durchführung üblicher Therapieoptionenentgegensteht, wie z.B. eine chronische Infektion

Wann ist eine Myasthenie therapierefraktär?

GKS = Glukokortikosteroid

• Mantegazza, R. & C. Antozzi (2018). "When myasthenia gravis is deemed refractory: clinical signposts and treatmentstrategies." Ther Adv Neurol Disord 11: 1756285617749134.

• Sieb, J. P. (2019). "Monoklonale Antikörper bei Myasthenia gravis." DGNeurologie 2(5): 345-351.

Therapierefraktär ist eine Myasthenie, wenn:

(1) Seit mindestens einem Jahr erfolglose Behandlung mit zwei oder mehrimmunsuppressiven Therapien (entweder in Kombination oder alsMonotherapie), d. h. Patienten, deren Alltagsaktivitäten trotzimmunsuppressiver Therapien weiterhin eingeschränkt waren

oder(2) erfolglose Behandlung mit mindestens einer immunsuppressiven Therapie

und Notwendigkeit eines dauerhaften Plasmaaustauschs oder vonintravenösen Immunglobulinen zur Kontrolle der Symptome, d. h. diePatienten benötigten mindestens alle drei Monate über die letzten zwölfMonate regelmäßig Plasmaaustausch oder intravenöse Gabe vonImmunglobulinen zur Behandlung von Muskelschwäche.

Fachinformation Eculizumab

Howard, J. F., Jr., et al. (2017). "Safety and efficacy of eculizumab in anti-acetylcholine receptor antibody-positive refractory generalised

myasthenia gravis (REGAIN): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study." Lancet Neurol 16(12): 976-986.

Therapierefraktäre Myasthenie bei einem Segler

https://www.stralsund.de/shared/Nachrichtenportal/Bildergalerien/ (aufgerufen 13.10.2019)

7/2014 okuläre Myasthenie, • Therapie: Pyridostigmin 3 x 30 mg / Tag• Keine Immunsuppression, Entscheidung des Patienten

6/2016 eigenständige Reduktion der Pyridostigmin-Tagesdosis6/2017 Akzentuierung der okulären Symptomatik8/2018 Generalisation während eines Segeltörns

• Habe 4 Tage den Kopf nicht mehr halten können• Erhöht Pyridostigmin-Tagesdosis bis auf 8 x 120 mg (vermehrtes Schwitzen,

Durchfall, „manchmal etwas düselig“)

Therapierefraktäre Myasthenia gravis: *1957

Anti-AChR-Serumtiter

Generalisation

7/2014 okuläre Myasthenie, • Therapie: Pyridostigmin 3 x 30 mg / Tag• Keine Immunsuppression, Entscheidung des Patienten

6/2016 eigenständige Reduktion der Pyridostigmin-Tagesdosis6/2017 Akzentuierung der okulären Symptomatik8/2017 Generalisation während eines Segeltörns

• Habe 4 Tage den Kopf nicht mehr halten können• Erhöht Pyridostigmin-Tagesdosis bis auf 8 x 120 mg (vermehrtes Schwitzen,

Durchfall, „manchmal etwas düselig“)


10/2017 Niederfrequente Serienstimulation (3 Hz): M. trapezius

Amplitudendekrement 24%

10/2017 Pyridostigmin 240 mg/TagBeginn Immunsuppression: Azathioprin 100 mg (Aufdosierung war vorgesehen) (1. Immunsuppressivum)60 mg Prednisolon

11/2017 Wechsel auf Mycophenolat 2 x 250 mg / Tag (2. Immunsuppressivum)

Dann sukzessive Abdosierung Prednisolon bis 05/2018

02/2018 Beginn berufliche Wiedereingliederung


Lymphozytenzahl (klinikinterne Werte)

9/2018 Erneute Akzentuierung

Aus der Epikrise:„ Der Patient berichtete, dass sich sein klinischer Zustand seit etwa 2 Wochen verschlechtert habe. Besonders beeinträchtigen würde ihn die Kopfhalteschwäche. Nach einer kurzen Anstrengung würde ihm der Kopf zunehmend nach vorne fallen, wenn er am Tisch sitzt und sich mit jemandem unterhält müsse er den Kopf mit den Händen abstützen. Auch habe er Probleme mit dem Kauen. Er müsse immer ordentlich Flüssigkeit zum Essen dazu trinken, um den „Speisebrei“ schlucken zu können und auch dann habe er anschließend ein „Kloßgefühl“ im Hals. Auch fühle er sich wie „ein zahnloser Mensch“, da es ihn unglaublich anstrengen würde, Nahrung zu zerkleinern. Zusätzlich falle ihm nach etwa 10 Minuten sprechen eine verwaschene Sprache auf. Gelegentlich werde er von seinen Mitmenschen im Verlauf kaum noch verstanden “

i.v. Immunglobuline 2 g/kg Körpergewicht verteilt über 5 Tage (1. Gabe)

11/2018i.v. Immunglobuline 2 g/kg Körpergewicht verteilt über 5 Tage (2. Gabe)


12/2018 Durch Hausärztin lediglich 1. Impfung gegen B-Meningokokken02/2019 Impfung mit tetravalenten Meningokokken-Impfstoff

Einleitung einer Eculizumab-Therapie unter passagerer Antibiotika-Prophylaxe mit RifampicinAbsetzen der Mycophenolat-Immunsuppression


12/2018 Durch Hausärztin lediglich 1. Impfung gegen B-Meningokokken02/2019 Impfung mit tetravalenten Meningokokken-Impfstoff

Einleitung einer Eculizumab-Therapie unter passagerer Antibiotika-Prophylaxe mit RifampicinAbsetzen der Mycophenolat-Immunsuppression

Erhaltungsphase mit 1200mg Eculizumab am 05.03.2019, Fortführung im ambulanten Bereich


12.02

1. Eculizumab-

Gabe

26.02.19

4. Eculizumab-

Gabe

19.03.19

Ambulante

Nachkontrolle

24.04.19

Ambulante

Nachkontrolle

Besinger-Score12 5 4 3

Kurzfragebogen zur

Lebensqualität bei

Patienten mit

Myasthenia gravis

(Qol-15)(0 = keine Beschwerden bis max.

60 Punkte)

23 7 6 N.D.


Nachkontrolle 10/2019

• Weiterhin Eculizumab-Erhaltungstherapie ohne oraleImmunsuppression

• Okuläre Symptome: Diplopie beim Blick nach rechts lateral, aberbewältigt ganztägig Bildschirmarbeit

Zum Nachlesen

K.U. Zettl & J.P. Sieb

Diagnostik und Therapie neurologischer Erkrankungen –State of the Art

Elsevier2. Auflage, erschienen 21. Oktober 2019672 Seiten, € 47,--

Bei Fragen:

Prof. Dr. J.P. Sieb

HELIOS Hanseklinikum Stralsund

03831-35-2550

[email protected]

„Diese Fortbildung wird Ihnen auf cme.medlearning.de mit freundlicher Unterstützung von Alexion Pharma (8.750 EUR) angeboten“

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Therapieansätze in der Myasthenie