Multiresistente gramnegative Erreger –
Herausforderung für die Mikrobiologie?
PD Dr. Reinhard Hoffmann
Institut für Labormedizin und Mikrobiologie
NRZ Surveillance, SARI
Resistente Erreger auf deutschen ITS
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2016
% d
er
Iso
late P. aeruginosa, IMI-R
P. aeruginosa, CAZ-R
E. coli, ESBL
K. pneumoniae, MEM -R
I. Problem 1: Screening
II. Problem 2: Diagnostik
BioMerieux
Screening auf multiresistente
Enterobacteriaceae
Carbapenemasen ESBL
Epidemiologisches Bulletin 42, 2013
Problematische Screeningempfehlungen –
Bsp. Neonatologie
Screening auf andere multiresistente
gram-negative??
Piperacillin
Cefpodoxim
Ceftazidim
Cefoxitin
Imipenem
Ciprofloxacin
I. Problem 1: Screening
II. Problem 2: Diagnostik
Mechanismen der b-Lactam-
Resistenz
Wiegand, Chemotherapie-Journal 2003, 12:151
Bush. Curr Opin Microbiol. 2013;13:558. Butler, J Antibiot, 2017 Jan;70(1):3-24. Singh, J Antimicrob Chemother, 70 (2015), pp. 2618–2626. Biedenbach,
Antimicrob Agents Chemother, 59 (2015), pp. 4239–4248 Lapuebla Antimicrob Agents Chemother 59:4856 –4860.
Übersicht: Die wichtigsten b-
Lactamasen
b-Lactamase1,2
Serine
Class A
Broad-spectrum β-lactamase
TEM-1, SHV-1
Extended-spectrum
β-lactamase (ESBL)
CTX-M 14/15, TEM-2, SHV-2
Carbapenemase KPC
Class C Extended-spectrum cephalosporinase
AmpC
Class D
Carbapenemase OXA-48
Oxacillinase OXA-11
Metallo Class B CarbapenemaseMBLs: IMP, VIM,
NDM
Geiss et al., DGHM-Konsensuspapier
Phänotypischer ESBL-
Nachweis: DD-Synergietest
Dies ist die Fußzeile
Phänotypischer Carbapenemase-Nachweis:
Modifizierter Hodge-Test
Lasserre, J Clin Microbiol 2015, 53: 2163
Massenspektrometrische Detektion der
Carbapenem-Hydrolyse
-
Cephalosporinase
ESBL
NDM
OXA-48
KPC
Nordman, Emerg Infect Dis 2012, 18: 1503
Chromogener Assay
EUCAST guidelines for detection of resistance mechanisms and specific resistances of clinical and/or epidemiological importance, v2,
July 2017
EUCAST-Algorithmus zur Detektion mittels
spezifischer Inhibitoren
Epidem. Bulletin Nr. 25, 2016
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% d
er
Iso
late
mit
Ca
rba
pe
ne
ma
se
Carbapenemase-Nachweis bei
Carbapenem-R Erregern
Epidem. Bulletin Nr. 25, 2016
Nachgewiesene
Carbapenemasen
Enterobacteriaceae
P. aeruginosa
Shelburne, Clin Infect Dis 2017, 65: 738
Genotypisch nicht erklärte Resistenzen
bei P. aeruginosa (WGS)
Bei ESBL oder Carbapenemase-Nachweis:
Anpassung des Antibiogramms.
E. coli ESBL P. mirabilis, OXA-23
Andes, CMI 2005: 11 (suppl 6), 10; Daikos, Antimicrob Agentes Chemother 2009, 53: 1868
Klinischer Erfolg bei
verschiedenen MHKs
K. pneumoniae, IMI-/MEM-MIC, n=162
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90
≤1 2 4 ≥8
% T
hera
pie
erf
olg
Cephalosporin-MHK
K. pneumoniae, E. coli, Ceph., n=42
CLSI
Erreger Antibiotikum Alt: S≤ (mg/l) Neu: S≤ (mg/l)
Enterobacteriaceae Cefotaxim 8 1
Ertapenem 2 0,5
Meropenem 4 1
P. aeruginosa Piperacillin 64 16
Meropenem 4 2
Änderung der MHK-
Breakpoints 2010
Durch niedrigere MHK-Grenzwerte sollen Erreger mit ESBL oder Carbapenemasen
sicher erkannt werden
Daher kein spezifischer Nachweis dieser b-Lactamasen mehr notwendig
Kein Anpassung des Antibiogramms mehr – „report as found“
Hombach, J Antimicrob Chemother 2013, 68: 2092
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100
Cefotaxim Ceftazidim Ceftriaxon
% R
es
iste
nt
CLSI 2009
CLSI 2013
Konsequenz der revidierten Breakpoints für die
Testung: Bsp. ESBL+ Enterobacteriaceae
Livermore, J Antimicrob Chemother 2012; 67: 1569
Ist „Report as Found“ eine gute Idee?
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≤1 2 4 ≥8
% T
he
rap
iee
rfo
lg
Cephalosporin-MHK
≠100%
MHKs können sich ändern! Bsp.: E. cloacae
05.07.2017 28.07.2017
Tamma, Clin Infect Dis 2017, 64: 257
0
2
4
6
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10
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14
OR
Leta
litä
t d
14
*
*
* *
Klinisches Outcome ist bei Carbapenemase-
Produzenten schlechter!
Prinzip der Agardiffusion
Bauer, Kirby et al., Antibiotic susceptibility testing by a standardized single disk method, Am J Clin Pathol 1966, 45: 493
Agardiffusion
http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Disk
_test_documents/Warnings/Summary_Evaluation_of_selected_disks
_from_nine_manufacturers_Update_June_2016.pdf
Unterschiede in der Aktivität verschiedener
Testplättchen (EUCAST-Studie)
Methoden der MHK-
Bestimmung
AB-Konzentration
S
S
R
R
R
R
R
I
Bouillon-Dilution Gradientenstreifen
E. Matuschek et al., Clin Microbiol Infect 2018; in press
Fälschlich Colistin-S bei Verwendung von
Gradientenstreifen
Matuschek, ECCMID 2017, Poster 161
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% V
ME
K. pneumoniae P. aeruginosa Acinetobacter spp
Problem: Colistintestung bei Nonfermentern
Zusammenfassung
• Der Anteil resistenter gram-negativer Erreger steigt
• Etablierte Screeningmethoden sind nicht für alle Erreger verfügbar
• Der phänotypische Nachweis von ESBL-Enzymen ist relativ gut
standardisiert
• Der von Carbapenemasen ist es nicht
• Es gibt teilweise Probleme mit der phänotypischen Resistenztestung
• Die Konsequenz eines direkten Enzymnachweises für die Erstellung
des Antibiogramms – und damit die Therapie des Patienten – wird
außerordentlich kontrovers diskutiert.
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!
Dies ist die Fußzeile