Antithrombotische Therapie und Antikoagulantien (Block 3, KV 4, 3. Studienjahr) H. Porzig...

Antithrombotische Therapie und Antikoagulantien

(Block 3, KV 4, 3. Studienjahr)

H. PorzigPharmakologisches Institut

Antithrombotika und Antikoagulantien

Lernziele Pharmakologie

Angriffspunkte und Wirkungsmechanismen

Gerinnungsfaktoren

Plättchen

Fibrin

Wichtigste pharmakokinetische Besonderheiten

Nebenwirkungen und Interaktionen

Anwendungen und Anwendungseinschränkungen

P ha rm a k a m it W irk ung a ufdie B lutg e rinnung

H e m m ung de rG e rinnung

B e g üns tig ung de rG e rinnung

H e m m e r de rP lä ttc he na g g re g a tio n

T hro m bo lytik a A ntik o a g ula ntie nF a k to re ne rs a tz

P la s m ino g e n-inhibito re n

H irudin

H e pa rine

O ra le A ntik o a g ula ntie n:1 . V it. K A nta g o nis te n

2 . D ire k te T hro m bina nta g .

B lo c k e r vo nG lyc o pro te in IIb/IIIa

H e m m e r de rC yc lo o xyg e na s e

A D P -R e ze pto rblo c k e r

A ntithro m bin III H e m m e r de rP ho s pho die s te ra s e

Funktionelle Untereinheit (Pentasaccharid) von Heparin

Glucosamin Glucuronsäure Iduronsäure

Wirkung von Heparin auf Thrombin und Faktor Xa Inaktivierung

Thrombin

Wirkungsmechanismus von Heparinen

Wirkungsmechanismus von Vitamin K und Cumarinen

Acenocoumarol Acenocoumarol

Carboxylase -Carboxyglutamatreste(Ca2+-Bindung)CO2, O2

Aktivität der vier Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren als Funktion der Zeit nach Zugabe von Warfarin

Melagatran

Warfarin

Unterschiede zwischen Heparin und oralen Antikoagulantien

Heparine Acenocoumarol Ximelagatran

parenteral

oral

oral

sofort

Latenz 8-12 Stunden

30 min

Nein

Ja

möglich

Applikation

Wirkungseintritt

Plazentagängig

Antidot

Protaminsulfat (sofort wirksam)

gilt nicht für Fondaparinux

Vitamin K

(wirkt nach Latenz)

nicht bekannt

Häufige Komplikationen und Nebenwirkungen einer Antikoagulantientherapie

B) HeparinThrombozytopenie (25% der Pat., in 5% schwer)Osteoporose (bei langdauernder Therapie) vorübergehender Haarausfall

C) CumarineExanthemevorübergehender HaarausfallFötotoxizität (Knochendeformationen)Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

A) Generell:

Blutungen (häufige Ursache: Überdosierung, lokale Blutungsquelle, ulzerogene

Zusatzmedikamente)

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen von Cumarin-Antikoagulantien mit anderen Pharmaka

Zunahme der Prothrombinzeit (verstärkte Wirkung)

Abnahme der Prothrombinzeit (abgeschwächte Wirkung)

Pharmakokinetisch

Me

Pharmakodynamisch

Me

Pharmakokinetisch

Me

Pharmakodynamisch

Me

Amiodaron Cimetidin Disulfiram

Metronidazol Cotrimoxazol (Trimethoprim-

Sulfamethoxazol)

Allopurinol Clofibrat

HB HB HB HB HB

HB HB

Azetylsalizylsäure

(Aspirin)

Cephalosporine (3. Generation)

Heparin

Pl

DB

GF

Barbiturate

Colestyramin

Rifampicin

Phenytoin

Carbamazepin

Haloperidol

SB

*

SB

SB

SB

Diuretika

Vitamin K

GF

GF

HB=Hemmung der Biotransformation; PI=Plättchenfunktion; DB=DarmbakterienSB=Steigerung der Biotransformation; GF=Gerinnungsfaktoren; * Abnahme Bioverfügbarkeit

Serotonin

ADP

PG

TXA2

Ca2+

cAM P

Plättchenaggregationshem m er: AzetylsalizylsäureThienopyridine (Clopidogrel)Abcixim ab

GPIIb/IIIA

Fibrin ogenVitron ectinFibronectinvWF

KatecholamineKollagenThrombinProstazyklin

Angriffspunkte für endogene und pharmakologische Beeinflussung der Plättchenfunktion

Akti vi e r ung vo nP l ät tc he n

P r o dukt i o n vo nAr ac hi do ns äur e

P r o dukt i o n vo nzykl i s c he n

E ndo pe r o xyde n

Synthe s e vo n TX A2

E xpr e s s i o n vo n G PIIb/IIIa R e ze pto r e n

Ve r kl e be n be nac hbar te rP l ät tc he n vi a

F i br i no g e nbi ndung an G PIIb/IIIa

P l ät tc he nag g r e g at i o n

Ac e tyl s al i zyl s äur e

TX A2 Synthe s eB l o c ke r

TX A2 -R e ze pto r -Antag o ni s te n

G P IIa/IIIbR e ze pto r -Antag o ni s te n

F r e i s e tzungvo n AD P u.a.

C l o pi do g r e l

Plättchenaktivierung und Angriffspunkte von Pharmaka

Plasminogen

Aktiv ierung Hemmung

AminocapronsäureT ranexamsäure

AktivatorKomplex

Streptokinase

Proaktivator(=Plasminogen)

+

t-PA,Urokinase

+

Plasmin

Fibrinogen Fibrin

T hrombin

A b b a u-produkte

Spalt-produkte

+ +

z. B.D-Dimere

PAI-1

2-Antiplasmin

APSAC

Angriffspunkte für Fibrinolytika und Hämostyptika

Wichtigste Wirkungen und Nebenwirkungen antithrombotischer Therapie mit Hemmstoffen der

Plättchenfunktion und Fibrinolytika

Substanz

Wirkungsmechanismus

Nebenwirkungen

Acetylsalizylsäure

Hemmung der

Thromboxansynthese

Gastrointestinale Effekte

Blutungen

Clopidogrel

ADP-Rezeptorblockade

(irreversibel)

Blutungen

Neutropenie (selten)

Abciximab

Glycoprotein IIb/IIIa

Rezeptorblockade

Blutungen

Thrombozytopenie

Streptokinase

Streptokinase-

Plasminogenkomplex aktiviert Plasminogen

Blutungen Allergische Reaktionen

Urokinase

Enzymatischer

Plasminogen-Aktivator

Blutungen

t-PA

enzymatischer Aktivator für Fibrin-gebundenes

Plasminogen

Blutungen

Wichtigste Klinische Anwendungen von Antithrombotika

1. Heparin, Heparinoide, orale Antikoagulantien

Primäre oder sekundäre Prophylaxe thrombotischer Prozesse im venösen und arteriellen Gefässystem Hemmung des Fortschreitens venöser Thrombosen

2. Fibrinolytika

Rekanalisation akuter thromboembolischer Gefässverschlüsse

3. Hemmstoffe der Plättchenaggregation

Primäre und sekundäre Prophylaxe des Myokardinfarktes Prophylaxe der Rethrombosierung nach operativer Rekanalisation von Koronargefässen

Antithrombotika: Zusammenfassung

1. Hemmstoffe der Blutgerinnung

Wichtigste Vertreter: Heparine, orale Antikoagulantien (Cumarine, Thrombinantagonisten)

Wichtigste Nebenwirkungen: Blutungen, Interaktionen mit anderen Pharmaka

Klinische Anwendung: Prophylaxe venöser und arterieller Thrombosen

2. Hemmstoffe der Plättchenaggregation

Wichtigste Vertreter: Acetylsalizylsäure, Clopidogrel, Abciximab

Wichtigste Nebenwirkungen: Blutungen

Klinische Anwendung: Prophylaxe arterieller Thrombosen bes. im Koronarsystem des Herzens

3. Fibrinolytika

Wichtigste Vertreter: Streptokinase, Urokinase, t-PA

Wichtigste Nebenwirkungen: Blutungen

Klinische Anwendung: Thrombolyse, Rekanalisation von Gefässverschlüssen