(Aus der Universit~ts-HautMinik Breslau. - - Direktor: Geh. Rat Jadassohn.)

Allgemeinexantheme beim Meerschweinchen naeh Sensibilisierung mit Sehweineserum.

Von P. Jordan und R. L. Mayer.

Mit 1 Textabbildung.

(Eingegangen am 2. Juli 1931.)

I .

Bei der Analyse der hgmatogenen niehtinfekti6sen Allgemein- exantheme war man bisher allein auf die natfirlieherweise vorkommen- den ZwisehenfMle beim Mensehen angewiesen. Wohl hat Frei bei seinen Untersuehungen fiber die Salvarsanidiosynkrasie des Meersehwein- ehens dureh intrakardiale SMvarsanzufuhr Exantheme erzeugen k6nnen, was aueh Sulzberger sowie Kaplun und Moreinis in der gMehen Ver- suehsanordmmg gelang; die Ausbeute war jedoeh, bezogen auf die Zahl der benutzten Versuehstiere, nur gering. Infolgedessen war es bisher in hohem Mal3e ersehwert, auf diesem Wege in grSBeren Unter- suehungsreihen pathogenetisehen und pharmakologisehen Fragen naeh- zugehen.

Im Verlauf anderer, noch nieht abgesehlossener Untersuehungen fiber die Beziehungen der Idiosynkrasie zur Anaphylaxie machten wir zuf~llig folgende Beobaehtung: Mit Sehweineserum sensibilisierte Meer- sehweinehen reagierten auf die 2. intradermale Injektion yon Serum der gleiehen Art ( = Erfolgsinjektion) nieht nur mit einer ausgesproehenen lokalen Entzfindung und Nekrose (dem Arthussehen Phgnomen), son- dern zum Teil aueh mit entzfindliehen Vergnderungen an versehiedenen nieht behandelten KSrl0erstellen. Naeh Lokalisation nnd Aussehen dieser Hauterseheinungen glaubten wir annehmen zu kSnnen, dal3 es sieh hier nieht um eine per eontinuitatem ausgebreitete lokale l~eaktion handle, sondern um ein hi~matogenes Allgemeinexanthem. Bei der syste- matischen Wiederholung dieses Versuches kamen wit stets zu dem gleiehen Ergebnis.

Wit teilen bier die Versuehsanordnung mit, weil sie uns geeignet erseheint, die Erforsehung aueh anderer, aul3erhalb unserer Frage- stellung liegender Probleme zu erleiehtern.

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II .

Methode. Die Untersuchungen wurden an insgesamt 36 normalen, meist wefl~felligen

oder gefleckten ~eerschweinehen yon durehsehnittlich 300 g Gewicht in der Zeit yon Januar bis Juni dieses Jahres ausgeffihrt. Bis Ende Mai hatten die Tiere Winterfutter erhalten, nur bei der letzten Naehinjektion eine Anzahl yon Tieren bereits Sommerkost. Wir glauben auf diese Tatsaehe besonders hinweisen zu mfissen, weft die Art der Ern~hrung ffir den Eintritt sowohl der echten Anaphylaxie als aueh der IdSosynkrasie yon Bedeutung ist (R. L. Mayer und Sulzbergsr) 1.

Wir haben 2 verschiedene aktive und steril behandelte Schweineseren an- gewandt. Das eine war bei der 1. Injektion 9 Monate, das andere nur 3 Tage alt. Beide waren nieht prim~rtoxisch; die intradermale Injektion erzeugte bei nicht sensibilisierten Meerschweinchen keinerlei sichtbare Reaktion. Ein Untersehied in der Wirksamkeit beider Seren wnrde nicht beobachtet. Fiir den Ausfall der Reaktionen war es gleiehgfiltig, ob zu Vorbehandlung und AuslSsung das gleiehe oder das andere Serum benutzt wurde.

Die ersten 23 Tiere wurden mit einer subcutanen Injektion yon 0,5 ecru Serum in eine Flanke vorbehandelt, die fibrigen 13 mit dem gleiehen (positiven) Ergebnis dutch intradermale Injektion yon 0,1 cem. Bei der AuslSsung wurde bei allen Tieren 0,1 cem intradermal in die andere Flanke gespritzt. Die 1. Erfolgs- injektion haben wir 3 Woehen nach der Sensibilisierung, die folgenden in Ab- st~nden yon 2--4 Woehen vorgenommen. Die einzelnen Tiergruppen haben wir verschieden oft, bis zu 5mal, geprtift.

Ergebnisse. Lokalreaktion. Uber intradermale Sensibilisierung und ReaktionsauslSsung

bei Tieren mit Schweineserum haben wir keine Angaben gefunden, wiewohl eine Anzahl entsprechender Untersuchungen mit anderen Seren ausgeffihrt worden ist. Aga[onow~ der rich sehr eingehend mit der Frage der intradermalen Sensibilisierung mit nichtbakteriellem Eiweilt besehs hat, w~hlte zu seinen Versuehen Pferde- und ttammelserum und konnte durch eine einmalige intra- cutane Vorbehandlung bei 37 yon 48 Meersehweinehen mehr oder weniger hoeh- gradige lokale Entztindungen anaphylaktischer Natur erzielen. Sulzberger hin- gegen gelang es bei 36 Meerschweinchen in keinem ]%tle dureh Pferdeserum eine Hauttiberempfindlichkeit hervorzurufen, obgleieh rich hautnegative Tiere gegen intrakardiale Nachinjektion als anaphylaktisch erwiesen.

Demgegenfiber kam es bei den hier mi tgete i l ten Versuchen dureh eine einzige in t radermale In j ek t ion yon Schweineserum zu fast immer aul~erordentlich s ta rken Sensibil isierungen.

An der Reinjekt ionsstel le e n t s t a n d ein racist 3-Markstfick-grol%s, gelegentlieh abet auch fiber die ganze F lanke reichendes Inf i l t ra t , oft mi t zentraler Nekrose. Bei fast allen Tieren fiel ein hochgradiges sub- cutanes 0 d e m an der re inj iz ier ten F lanke auf, das in der Regel zur Bi ldung eines prall gespannten , 1 - -2 F inger dicken Sacker am Bunch fiihrte (Anasarka). Der HShepunk t der Reak t ion war in der

1 Naheres fiber Winter- und Sommerkost siehe bei den genannten Autoren.

Meerschweinchen n a c h Sens ib i l i s i e rung m i t Schweineserum. 287

Mehrzahl der F~ille nach 24 Stunden, seltener erst am zweiten Tage nach der Injektion erreicht, l~ach dieser Zeit klangen dig Erscheinungen haufig unter leiehter Sehuppung zun~iehst schnell, dann langsamer ab.

Die geschilderten lokalen Entziindungen fie]en in der Mehrzahl der Falle bei den folgenden Prtifungen ann~hernd gleich stark aus, viel-

Abb. 1. Oben : Ausgesprochene Allgemeinreaktion. Schnauze, Conjunctiven, Ohren, rasierte Flanke hochrot. Arthussches Phgnomen. Unten: Normales Tier.

leicht mit Ausnahme einer Priifung im 3~ai, bei der eine Anzahl yon Versuehstieren (trotz Winterkost) schw/icher reagierte.

AuMlammung des Sensibilisierungsstelle. Bei 12 Tieren flammte bei der Erfolgsinjektion die alte Sensibilisierungsstelle entziindlich auf, bei 2 yon diesen bildete sich an der Sensibilisierungsstelle eine hgmor- rhagisehe Blase mit nachfolgender Nel~rose.

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Allgemeinexantheme. Neben der Lokal- und Aufflammungsreaktion beobaohteten wir bei 25 yon den 36 Tieren allgemeine entzfindliohe ttauterseheinungen. Bei 9 waren nur die Ohren, bei den 16 iibrigen teils Ohren, Sehnauze, Conjunetiven, Genitale und Mammae, gelegent- lieh such gleiehzeitig alle rasierten KSrperstellen befallen, teils war, bei allerdings nur wenigen Tieren, die gesamte behaarte wie aueh nieht- behaarte K6rperhaut hoehrot. An den mit Marken versehenen Ohren sehien das Exanthem stgrker ausgebildet zu sein als an den anderen.

Wiehtig ffir die Annahme, dab es sich hier um hgmatogene Exan- theme handelt, ist die Tatsache, dal3 sieh hiiufig zwisehen der ent- ziindliehen LokMreaktion an der Reinjektionsstelle und den allgemeinen Entziindungserseheinungen an der iibi~gen I-Iaut v511ig normMe Haut- partien befanden.

Die am t~umpf lokMisierten Exantheme bestanden zum Teil aus fleekigen, morbilliformen oder netzf6rmig angeordneten, zum Teil diffusen R6tungen. Meist war gleichzeitig aueh eine Sehwellung vor- handen, besonders ausgesproehen an den 0hren. Die Abheilung erfolgte in 2--3 Tagen ohne siehtbare Schuppung.

Histologie. Die LokM- wie such die Aufflammungsreaktionen zeigten das yon Gerlach in seinen ,,Studien fiber die hyperergische Ent- ziindung': besehriebene Bild: sehr starke eellulgre Infiltration, both- gradiges 0dem und Verquellung des Bindegewebes, stellenweise Ab- hebung der schleeht fgrbbaren Oberhaut; gelegentlieh waren such kleine Blutungen im Gewebe zu linden.

Das Allgemeinexanthem haben wir insbesondere an den Ohren studiert. Bei Exanthemen geringeren Grades sind die histologisehen Untersehiede gegeniiber normaler Haut reeht schwer zu beurteilen; denn sehon die normalen Meersehweinehenohren zeiehnen sieh durch groBen Zellreichtum aus. Bei den stgrker exanthemat6sen Ohren aber besteht ein ausgesproehenes Odem und ein erhebliehes lymphooytgres Infiltrat. Die Epidermis beteiligt sich kaum an der Reaktion.

Ein ghnliches Bild gaben die Allgemeinexantheme an der iibrigen KSrperhaut.

Intrakardiale Er/olgsin]ektion; ger/iitterung vo,~ Schweineserum, per- cutane und conjunctivale AuslOsung. Wir haben 5 hautiiberempfind- lichen Tieren je 0,5 cem Serum intrakardial eingespritzt. Alle reagierten mit starkem anaphylaktischen Shock, 4 davon starben nach wenigen Minuten, eines fiberlebte. Ein Exanthem ist bei diesem Tier nieht aufgetreten.

Zwei stark sensibilisierte Tiere erhielten 3 bzw. 5 eem Sehweine- serum mit der Sehlundsonde in den Magen, dooh konnten wir danach weder eine St6rung des Allgemeinbefindens noch ein Aufflammen der Injek~ionsstellen oder ein Exanthem feststellen.

Meerschweinchen nach Sensibilisierung mit Schweineserum. 289

Bei 4 Tieren haben wit ffir 24 Stunden Serum unter Heftpflaster nach Art der Reizproben auf die unverletzte t Iaut aufgelegt, bei 9 auf die searifizierte Haut. Bei den ersteren war nach dieser Zeit keinerlei Reaktion zu erkennen, bei den letzteren waren nieht sicher zu beur- teilende entziindliche Erseheinungen aufgetreten.

Die bei 4 Tieren versuehte conjunctivale AuslSsung gelang nicht.

III.

Es kommt uns bei dieser Mitteilung nieht auf die Feststellung an, da~ Meerschweinchen durch intradermale Injektion yon Sehweine- serum sensibilisiert werden k5nnen, wenn es auch sehr bemerkenswert ist, wie regelms und stark die Sensibilisierung gerade mit Schweine- serum gelingt. Wir glauben daher auf die Besprechung mancher nahe- liegender Fragen verzichten bzw. sie fiir sp~tere Untersuchungen auf- schieben zu kSnnen (besondere Eigenschaften des Schweineserums, die Beziehungen der geschilderten Allgemeinexantheme zu der Serum- krankheit usw.). Aus dem gleiehen Grunde haben wir uns aueh nur in einigen orientierenden Versuchen yon den Beziehungen dieser Haut- fiberempfindliehkeit zu der eigentliehen Anaphylaxie iiberzeugt.

Wichtig erscheint zungehst allein die Tatsache, dal~ sich mit der hier angegebenen Versuehsanordnung bei einem verh~ltnismg[tig sehr hohen Prozentsatz der Tiere hgmatogene Allgemeinexantheme er- zeugen lassen.

Von den mitgeteilten Ergebnissen verdient eines besonders hervor- gehoben zu werden, n~mlieh die Lokalisation der allgemeinen Exan- theme an gereizten Stellen. Ganz Mlgemein wird ja die LokMisation yon Hautkrankheiten vielfach yon gul~eren Faktoren beeinflul~t. Bei der hgmatogenen Infektion des Meersehweinehens mit Pilzsporen gelang es Kogo] u. a., dureh ~u~ere l~eize den Sitz des Krankheitsherdes will- kfirlich zu bestimmen. Wir haben in entsprechender Weise auch hgma- togene Exantheme naeh unbelebten Agentien (d. h. idiosynkrasische Toxikodermien), und zwar die yon Frei beobaehteten Allgemeinexan- theme bei sMvarsanilberempfindlichen Tieren an bestimmten KSrper- stellen willktir]ich hervorzurufen versueht (dureh vorheriges t~asieren, Kneifen, Abreiben mit Glaspapier, durch Triehophytoninfektionen und Triehophytininjektionen bei a]lergischen Tieren, und sehlie~lich durch Injektionen einer Kieselguraufschwemmung). Das gelang uns trotz vieler Versuehe nicht, was unter anderem wohl damit zusammen- h~ngt, da~, wie wit sahen, allgemeine SMvarsanexantheme nur relgtiv selten entstehen.

Bei der hier beschriebenen Versuchsanordnung erscheinen die Er- folgsaussichten welt grafter, zumal mSglieherweise die ttaufigkeit yon Allgemeinexanthemen noeh gesteigert werden kann. In einer unserer

Archly f. De rma to log ie u. Syphilis. Bd.16~. 19

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Versuchsserien waren sie n~mlieh bei s~mtlichen Tieren ungewShnlich s tark; es waren dies Tiere, die gleichzeitig tuberkulSs iniiziert waren.

I m allgemeinen erwiesen sich unsere Injekt ionsdosen als so stark, dal3 die ents tehenden Exan theme an sich sehr intensiv und ausgedehnt waren. Tro tzdem verIiigen wir fiber mehrere FMle, bei denen sich ein diskontinuier - liehes E x a n t h e m besonders an friseh rasierten Stellen lokalisiert hat te .

Nach unseren Untersuehungen seheinen a u c h die Versuche Auers in anderer Weise gedeutet werden zu miissen, als dies z. B. Erei getan hat. Auer ha t te beobachtet , dab sich bei mit Serum teils intramuskul~r, teils intraperi toneal vorbehandel ten Kaninchen nach intraperi tonealer Reinjekt ion dann /~ek rosen an den Ohren bildeten, wenn er die Ohren vorher kurze Zeit mi t Xylol abgerieben hatte. _Frei neigte zu der An- sicht, dal~ es sich hierbei wohl um die Auswirkung einer unspezifischen Sensibilisierung handle. Wir glauben uns hingegen der Annahme des Autors und Gerlachs anschliel]en zu sollen, welche diese l~eaktion als eine dureh die vermehr te Blutfiille nach der Xyloleinwirkung provo- zierte, spezifische deuten. Der Auersche Versuch w~re dann als der erste Nachweis einer wfllkfirlichen Lokalisat ion h~matogener Exan theme beim Tier nach unbelebten Krankhei tsursachen zu betrachten.

Es wird Aufgabe spi~terer Untersuchungen sein, du tch Variat ion in erster Linie der reinjizierten Serummengen diese Frage welter zu kl~ren.

Zusammen/assung.

Bisher ist es nur selten gelungen, im Tierexperiment h~matogene All- gemeinexantheme zu beobachten. ~Nach subcutaner und int radermaler Sensibilisierung yon Meerschweinchen mit Schweineserum und intrader- maler Reinjekt ion des gleichen Antigens konnten solche Exan theme da- gegenin einem hohen Prozentsa tz der vorbehandel tenTiere erzeugt werden.

Literatur. Aga/onow, A. F., Z. Immun.forschg 63, 249 (1929). - - Auer, J., J. of exper:

Med. 32, 427 (1920); zit. nach Gerlach. Doerr, R., Allergie und Anaphylaxie. In Kolle-Kraus-Uhlenhuth, Handbuch pathogener Mikroorganismen. l/II, 759 (1929). - - Frei, W., Klin. Wschr. 1928 I, 539, 1026. - - Gerlach, W., Virchows Arch. 247, 294 (1923). - - Xaplun, B. J., u. J. M. Moreinis, Acta dermato-vener. (Stockh.) II, 295 (1930). - - Mayer, R. L., u. M. B. Sulzberger, Arch. f. Dermal. 163, 245 (1931). --Sulzberger, M. B., Arch. f. Dermat. 2~, 839 (1930).

Nachtrag bei der Korrelctur: Dutch tin inzwischen erschienenes Referat im Zbl. Hautkrkh. haben wh 1 Kenntnis bekommen yon einer Arbeit yon C. E. Kellett [J. of Pathol. 33. 981 (1930)]. Nach Sensibilisierung mit Pfcrdeserum konntcn bei Meerschweinchen durch intraperitoneale und intradermale Nachinjektion Allgemeinexantheme erzeugt werden, die 1/4--3/4 Stunden nach der 2. Injektion ~uf~raten und meist 30--60 Minuten bestanden. Bei einigen mit hohen Dosen behandelten Tieren traten auch, ganz entsprechcnd den hier beschriebenen Versuchen, Spi~texantheme auf. Es gelang aber, wie Autor schreibt, nicht, in spgteren Vcrsuchen diese Spi~texanthcme mlt irgendwelcher Sichcrheit zu reproduziercn.