Stephan Rosenkranz Klinik III für Innere Medizin Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK) Herzzentrum der Universität zu Köln [email protected]

Stephan RosenkranzKlinik III für Innere Medizin

Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK)Herzzentrum der Universität zu Kö[email protected]

Pulmonale Hypertonie: Pulmonale Hypertonie: Was tun, wenn das rechte Herz versagt?Was tun, wenn das rechte Herz versagt?

Was ist neu in der Kardiologie?12. Januar 2008

Herzzentrum der Universität zu Köln

Was tun, wenn das rechte Herz versagt?Was tun, wenn das rechte Herz versagt?

Was tun, wenn das rechte Herz versagt?Was tun, wenn das rechte Herz versagt?

58-jährige PatientinSklerodermie und Rechtsherzinsuffizienz

Folgen der Rechtsherzinsuffizienz

Periphere Ödeme

Aszites

BackwardFailure

ForwardFailure

GestörteLV-Füllung

Dyspnoe

Schwindel

Synkopen

Hypotonie

Stauungsleber

Jugularvenen-stauung

SCHLECHTE PROGNOSE

Hepatojugulärer Reflux

KörperlicheSchwäche


Periphere Ödeme

Aszites

BackwardFailure

ForwardFailure


Dyspnoe

Schwindel

Synkopen

Hypotonie

Stauungsleber


SCHLECHTE PROGNOSE



URSACHEN:

Arrhythmogene Rechts-Ventrikuläre Dysplasie (ARVD)

Rechtsherzinfarkt

Pulmonale Hypertonie /Cor pulmonale

Trikuspidalinsuffizienz

Pulmonalstenose

Komplexe Vitien


Periphere Ödeme

Aszites

BackwardFailure

ForwardFailure


Dyspnoe

Schwindel

Synkopen

Hypotonie

Stauungsleber


SCHLECHTE PROGNOSE



URSACHEN:

Arrhythmogene Rechts-Ventrikuläre Dysplasie (ARVD)

Rechtsherzinfarkt

Pulmonale Hypertonie /Cor pulmonale

Trikuspidalinsuffizienz

Pulmonalstenose

Komplexe Vitien

PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei Diagnosestellung bzw. TherapiebeginnDiagnosestellung bzw. Therapiebeginn

Klasse I: 2%

Klasse II

13%

Klasse III

66 %

Klasse IV

13%

keine Angaben

6%

TRAX-RegisterPH-Register Frankreich

n = 4.994 n = 674

Klasse I: 1%Klasse II

Klasse III

63 %

Klasse IV

12%24%

Humbert M et al; Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023 Actelion: data on file, 2007

PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei Diagnosestellung bzw. TherapiebeginnDiagnosestellung bzw. Therapiebeginn

Klasse I: 2%

Klasse II

13%

Klasse III

66 %

Klasse IV

13%

keine Angaben

6%

TRAX-RegisterPH-Register Frankreich

n = 4.994 n = 674

Klasse I: 1%Klasse II

Klasse III

63 %

Klasse IV

12%24%

Humbert M et al; Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023 Actelion: data on file, 2007

Klasse III

66 %

n = 4.994 n = 674

Klasse III

63 %Mittlere Latenzzeit von Symptombeginn bis Diagnose:

27 Monate

Prognose bei pulmonal arterieller Hypertonie: Prognose bei pulmonal arterieller Hypertonie: Natürlicher Verlauf ohne TherapieNatürlicher Verlauf ohne Therapie

(D´Alonzo et al., Ann Intern Med 1991; 115: 343-349)

Todesursachen: 26% “sudden death”47% Rechtsherzversagen

Mittlere Überlebenszeit: 2.8 Jahre

Quelle: US-Register (NIH)

Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie

Klinik: Leitsymptom Dyspnoe

Echokardiographie (TTE): RV/RA-Größe/Funktion, TK-Insuffizienz PAPs, (PAPm), Tei-Index, TAPSE6-min-Gehstrecke: Hinsichtlich Schweregrad, Therapiekontrolle und Prognose verlässlicher Parameter

nic

ht-

inva

siv

Klinische Klassifikation: WHO / NYHA

(Rechts)-Herzkatheter: PAPs, PAPm, PCP, PVR, Herzindex, etc.

Vasoreagibilitäts-Testung: NO, Iloprost

inva

siv

BNP

Echo

6-min-Gehstrecke

Biomarker: BNP / NT-ProBNP, Troponin T, andere

Ausschluß relevanter Grunderkrankungen: Kollagenosen, chron. LE, HIV, kongenitale Vitien

Spiroergometrie: peakVO2, VE/VCO2 @ AT, max. RR-Anstieg, etc.

Formen der Pulmonalen HypertonieFormen der Pulmonalen Hypertonie

postkapillär

präkapillär

PAP Rechtsherzbelastung

Cor pulmonaleTod

LinkssherzinsuffizienzLVEDP , PCP

Rechtsherzkatheter-UntersuchungRechtsherzkatheter-Untersuchung

PCWP PAP

Definition Pulmonale Hypertonie

PAPm > 25 mmHg

PAH: PCWP < 12 mmHg

Ätiologie der Pulmonalen Hypertonie:Ätiologie der Pulmonalen Hypertonie:Venedig-Klassifikation (2003)Venedig-Klassifikation (2003)

1.5 Persistierende PH des Neugeborenen (PPHN)

1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)

1.1 Idiopathisch (IPAH) – Ursache unbekannt1.2 Familiär (FPAH) – Genetische Determination

2. Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungenatrial, ventrikulär, valvulär

3. Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankungen / HypoxämieCOPD, interstitielle Lungenerkrankungen, SAS, alveoläre Hypoventilation

1.3 Assoziiert (APAH) – Kollagenosen, Re-Li-Shunt-Vitien, HIV, Medikamente/Drogen (Appetitzügler), portale Hypertension, u.a. 1.4 PAH mit venöser / kapillärer Manifestation – Venookklusive PH (PVOD), pulmonalkapilläre Hämangiomatose (PCH)

4. PH bei chron.-thrombotischen u./o. embolischen Erkrankungen (CTEPH) Thromboembolische Obstruktion der prox./dist. Pulmonalarterien

5. Pulmonale Hypertonie aufgrund anderer Erkrankungen Sarkoidose, Langhanszell-Histiozytose, Kompression der Pulmonalgefäße, u.a.

Medikamentöse Therapie der Medikamentöse Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH)pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH)

Medikamentöse Therapie der PAH

VasodilatationVerhinderung des

Gefäß-Remodelings

Pathophysiologie der Pulmonal arteriellen Hypertonie:Pathophysiologie der Pulmonal arteriellen Hypertonie:Ansätze derzeitiger TherapienAnsätze derzeitiger Therapien

12

3

(Humbert et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436)

EndothelinRezeptor

Antagonisten

PDE5-Inhibitoren

Prostazyklin-Analoga

Pulmonal arterielle Hypertonie:Pulmonal arterielle Hypertonie:Moderne TherapieoptionenModerne Therapieoptionen

KOMBINATIONS-THERAPIE

Endothelin-Rezeptor-

Antagonisten

Bosentan(Tracleer®)Sitaxentan(Thelin®)

PDE 5-Hemmer

Sildenafil(Revatio®)Vardenafil(Levitra®)Tadalafil (Cialis®)

Prostazyklin-Analoga

Iloprost(Ilomedin®)(Ventavis®)Beraprost(Dorner®)

BASIS-THERAPIE

Calcium-Antagonisten

z.B.Nifedipin(Adalat®)Amlodipin(Norvasc®)

SpezifischeSignal-

Inhibitoren

TGF-BMPR-2PDGF

Serotoninetc.

O2-Therapie, Antikoagulation, Diuretika

Moderne Therapie der PAH:Moderne Therapie der PAH:

Prostazyklin-AnalogaProstazyklin-Analoga

Hersteller:

Verabreichung:

Wirkung:

NW:

Dosierung:

Zulassung:

Indikation:

Epoprostenol(Flolan®)

United Therapeutics

i.v.

Vasodilatation

KieferschmerzenKopfschmerzenErbrechenDiarrhoe, Flush

4 ng/kg/min

1995 (FDA), Europa*

PAH (NYHA III/IV)

Treprostinil(Remodulin®)

United Therapeutics

kontin. s.c. / inhalativ ?

Vasodilatation


2,5-22,5 ng/kg/min

November 2006 (EMEA)

PAH (NYHA III)

Iloprost(Ilomedin®) (Ventavis®)

BayerSchering

i.v. / inhalativ

Vasodilatation


2,5-5 ,mg inh. 6-8 x /d

Februar 2005 (FDA, EMEA)

PAH (NYHA III)


Prostazyklin-AnalogaProstazyklin-Analoga

Hersteller:

Verabreichung:

Wirkung:

NW:

Dosierung:

Zulassung:

Indikation:

Epoprostenol(Flolan®)

United Therapeutics

i.v.

Vasodilatation


4 ng/kg/min

1995 (FDA), Europa*

PAH (NYHA III/IV)

Treprostinil(Remodulin®)

United Therapeutics

kontin. s.c. / inhalativ ?

Vasodilatation


2,5-22,5 ng/kg/min


PAH (NYHA III)

Iloprost(Ilomedin®) (Ventavis®)

BayerSchering

i.v. / inhalativ

Vasodilatation


2,5-5 ,mg inh. 6-8 x /d

Februar 2005 (FDA, EMEA)

PAH (NYHA III)

Therapiekosten: € 50.000 - 100.000 / Jahr

Nachteile: Komplizierte Applikation (i.v., s.c., inh.)Kurze Wirkdauer


Endothelin-Rezeptor-AntagonistenEndothelin-Rezeptor-Antagonisten

Hersteller:

Verfügbarkeit:

Wirkung:

NW:

Dosierung:

Zulassung:

Indikation:

Bosentan(Tracleer®)

Actelion

oral

dualerET1-Rezeptor-Antagonist

Anstieg der LeberwerteKopfschmerzenFlush, Synkopen

62.5 –125 mg bid

Mai 2002

PAH (NYHA III)

Sitaxsentan(Thelin®)

Encysive

oral

selektiver ET1A-Rezeptor-Antagonist

Anstieg der LeberwerteKopfschmerzen, Flush, Synkopen, Periph. Ödeme

100 mg/d


PAH (NYHA III)

Ambrisentan(Letairis®) (Volibris®)

Glaxo Smith & Kline

oral



5-10 mg/d

Februar 2007 (FDA)

PAH (NYHA III)


Endothelin-Rezeptor-AntagonistenEndothelin-Rezeptor-Antagonisten

Hersteller:

Verfügbarkeit:

Wirkung:

NW:

Dosierung:

Zulassung:

Indikation:

Bosentan(Tracleer®)

Actelion

oral

dualerET1-Rezeptor-Antagonist

Anstieg der LeberwerteKopfschmerzenFlush, Synkopen

62.5 –125 mg bid

Mai 2002

PAH (NYHA III)

Sitaxsentan(Thelin®)

Encysive

oral



100 mg/d


PAH (NYHA III)

Ambrisentan(Letairis®) (Volibris®)

Glaxo Smith & Kline

oral



5-10 mg/d

Februar 2007 (FDA)

PAH (NYHA III)

Therapiekosten: ca. € 42.000,- / Jahr

Nachteil: Lebertoxizität


Phosphodiesterase 5-InhibitorenPhosphodiesterase 5-Inhibitoren

Hersteller:

Verfügbarkeit:

Wirkung:

NW:

KI:

Dosierung:

Zulassung:

Indikation:

Sildenafil(Revatio®)

Pfizer

oral

Hemmung der PDE5

Hypotonie, Synkopen Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mitNitraten

20 –100 mg tid ???

Mai 2005

PAH (NYHA III)

Vardenafil(Levitra®)

BayerSchering

oral

Hemmung der PDE5

Hypotonie, Synkopen,Kopfschmerzen, FlushKeine Kombination mitNitraten

10-20 mg tid

keine

PAH ?

Tadalafil(Cialis®)

Lilly

oral

Hemmung der PDE5

Hypotonie, Synkopen,Kopfschmerzen, Flush, Keine Kombination mit Nitraten

5-10 mg/d

keine

PAH ?


Phosphodiesterase 5-InhibitorenPhosphodiesterase 5-Inhibitoren

Hersteller:

Verfügbarkeit:

Wirkung:

NW:

KI:

Dosierung:

Zulassung:

Indikation:

Sildenafil(Revatio®)

Pfizer

oral

Hemmung der PDE5

Hypotonie, Synkopen Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mitNitraten

20 –100 mg tid ???

Mai 2005

PAH (NYHA III)

Vardenafil(Levitra®)

BayerSchering

oral

Hemmung der PDE5

Hypotonie, Synkopen,Kopfschmerzen, FlushKeine Kombination mitNitraten

10-20 mg tid

keine

PAH ?

Tadalafil(Cialis®)

Lilly

oral

Hemmung der PDE5

Hypotonie, Synkopen,Kopfschmerzen, Flush, Keine Kombination mit Nitraten

5-10 mg/d

keine

PAH ?

Therapiekosten: ca. € 10.000,- / Jahr

Nachteil: Begrenzte Wirkdauer ?

Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie:

Problematik der Datenlage

Prostanoide ERA PDE5i

Primärer Studienendpunkt: 6-min-GehstreckeKurze Beobachtungsdauer (12-16 Wochen)

BREATHE 1-Studie(Rubin et al., NEJM 2002)

SUPER 1-Studie(Galiè et al., NEJM 2005)

AIR-Studie(Olschewski et al., NEJM 2002)

Zeit (Monate)

Kum

ulat

ives

Übe

rlebe

n (%

)

NIH-Kohorte

Bosentan(n=169)

(n=187)

Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie:

Überlebensdaten

(McLaughlin VV et al., Eur Respir. J. 2005; 25: 244-249)

Einfluss einer first-line Bosentan-Therapie auf das Überleben bei Patienten mit IPAH

Pulmonal arterielle Hypertonie:Pulmonal arterielle Hypertonie:Was ist die aktuelle First Line-Therapie?Was ist die aktuelle First Line-Therapie?

PROs

• Preis (20 mg)• Zuverlässige Wirksamkeit• Verträglichkeit

Bosentan SitaxsentanSildenafil

• Robusteste Datenlage (TTCW in 3 Studien)• Breiteste Datenlage innerhalb der PAH• Größte Erfahrung

• Weniger Leber- toxizität• Gute Kombinierbarkeit• Selektivität für ET1A-Rezeptor

Pulmonal arterielle Hypertonie:Pulmonal arterielle Hypertonie:Was ist die aktuelle First Line-Therapie?Was ist die aktuelle First Line-Therapie?

CONs

Bosentan

• Keine Langzeit- daten für 3 x 20 mg• TTCW-Verbesserung nicht dokumentiert• Vasodilatator, kein „Anti-Remodeling“- Effekt• Rascher Wirkungs- verlust ?

SitaxsentanSildenafil

• Kosten• LW-Kontrollen erforderlich• Transaminasen- anstieg bei ~ 10%• Therapieabbruch bei 3-4%

• Kosten• LW-Kontrollen erforderlich• TTCW-Verbesserung nicht dokumentiert• Datenlage noch nicht überzeugend (FDA-Entscheidung)

(modifiziert nach: Galie et al., JACC 2004; 43: 815)

Therapie-Empfehlungen PAHTherapie-Empfehlungen PAH

PAH, NYHA/WHO-Klasse III/IV

Akuter Vasoreaktivitätstest*

Kontaktaufnahme mit Expertenzentrum

Basistherapie (C)(Antikoagulation ± Diuretika ± O2)

Positiv Negativ

NYHA/WHO-Klasse III NYHA/WHO-Klasse IVHDCAA (C)

Endothelin-R-AntagonistendauerhafterEffekt

PDE5-Inhibitoren

Bosentan (A), Sitaxsentan (A)

ODER

Sildenafil (A)

Dauertherapie mit HDCAA

ODERProstanoid-Analoga

Iloprost inh (A), Treprostinil (B)Beraprost (B)

Epoprostenol (A)ODER

Epoprostenol (A)Bosentan (B)Treprostinil (B)Iloprost iv (C)

Atrioseptostomie (C)und/oder

Lungentransplantion(C)

Ja Nein Keine Verbesserung oder VerschlechterungKombinationstherapie?

*IPAH/FPAH

Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie

PAPsyst

0 3 6

Monate

PA

Psy

st (

mm

Hg

)

0 3 6

Monate

6MWD(m)

0

100

80

60

40

20

500

100

400

300

200

0

NTproBNP(ng/ml)

TAPSE(mm)

0

5

10

15

20

25

1000

2000

3000

4000

5000


initial Verlauf

PVR12,9 WE

HZV2,8 l/min

PVR =HZV

PAPm - PCP

PAPm48 mmHg

PAPs84 mmHg

PCP12 mmHg

PVR10,6 WE

HZV3,5 l/min

PAPm49 mmHg

PAPs87 mmHg

PCP12 mmHg


PAPsyst

0 3 6

Monate

PA

Psy

st (

mm

Hg

)

cave

0 3 6

Monate

6MWD(m)

0

100

80

60

40

20

500

100

400

300

200

0

NTproBNP(ng/ml)

TAPSE(mm)

0

5

10

15

20

25

1000

2000

3000

4000

5000


initial Verlauf

PVR11,6 WE

HZV3,1 l/min

PVR =HZV

PAPm - PCP

PAPm48 mmHg

PAPs84 mmHg

PCP12 mmHg

PVR13,6 WE

HZV2,2 l/min

PAPm42 mmHg

PAPs59 mmHg

PCP12 mmHg

Größe rechter VorhofPerikarderguss

Tei-Index, TAPSE, dLV-EI

HZV / HerzindexRechtsatrialer Druck (RAP)

Gemischt-venöse O2-Sättigung (SvO2)Pulmonal arterieller Druck (PAP)

Pulmonal vaskulärer Widerstand (PVR)

Invasive Diagnostik Echokardiographie

(Raymond et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1214-1219)

Verlaufskontrollen bei Pulmonale Hypertonie: Verlaufskontrollen bei Pulmonale Hypertonie: Prognostische bedeutsame ParameterPrognostische bedeutsame Parameter

Offene Fragen und aktuelle EntwicklungenOffene Fragen und aktuelle Entwicklungen

STADIEN-ORIENTIERTE THERAPIE

KOMBINATION ZUGELASSENER

SUBSTANZKLASSEN

ENTWICKLUNGNEUER

THERAPIEANSÄTZE

Bisher keine Heilung !

Bosentan Sildenafil

Nur temporäre VerbesserungChronisch-progredienteErkrankung

Zeit (Monate)

funktionell fixiert

NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV

PVR

„vascular remodeling“

Frühzeitiger Therapiebeginn

?

Sequenzielle Kombination ?

Kombination als First-line Therapie ?

Welche Substanzen ?

„Goal-oriented therapy“ ?ANTI-

REMODELING

PDGF

(Galié-N et al. ESC Wien, 2007)

Therapeutischer Benefit bereits in frühenTherapeutischer Benefit bereits in frühenStadien der PAH (NYHA II): EARLY-StudieStadien der PAH (NYHA II): EARLY-Studie

Reduktion des PVR Verlängerung der TTCW

Patients are censored at the end of the study

100

80

60

40

20

00 4 8 12 16 20 2824 32

92 90 89 86 84 83 1877 993 92 87 85 84 83 2780 15

Weeks from treatment startP

ati

en

ts w

ith

ou

t th

e e

ve

nt

(%)

PlaceboBosentan

Pts at risk

Hazard ratio = 0.22795% CL: 0.065, 0.798

80

85

90

95

100

105

110

Placebon = 88

Bosentann = 80

% o

f b

as

eli

ne

PV

R a

t m

on

th 6

(ge

om

etr

ic m

ea

ns

)

p < 0.0001; Wilcoxon

Treatment effect:* 22.6%95% CL: 33.5, 10.0

p = 0.0114; log rank

STEP-Studie:Bosentan plus Iloprost

COMPASS1-Studie:Bosentan plus Sildenafil

PVR PAPm

P < 0.0001

% C

ha

ng

e f

rom

Ba

se

lin

e

0

10

20

15

5

(McLaughlin et al., Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 1257-1263)

(Grünig-E et al. ESC Wien, 2007)

Sildenafil verringert bei PAH-Patienten, Sildenafil verringert bei PAH-Patienten, die mit Bosentan behandelt sind, die mit Bosentan behandelt sind,

additiv den PVR und PAPm additiv den PVR und PAPm

Iloprost zusätzlich zu Bosentan verlängertIloprost zusätzlich zu Bosentan verlängert bei PAH-Patienten die Zeit bis zur klinischen bei PAH-Patienten die Zeit bis zur klinischen

Verschlechterung (TTCW)Verschlechterung (TTCW)

Aktuelle Studien zur KombinationstherapieAktuelle Studien zur Kombinationstherapieder pulmonal arteriellen Hypertonieder pulmonal arteriellen Hypertonie

(Newman et al., Circulation 2004; 109: 2947-2952)

Cellular Mediators and Signaling Mechanisms in PAH: Cellular Mediators and Signaling Mechanisms in PAH: Potential Therapeutic Targets Potential Therapeutic Targets

Pulmonale Hypertonie:Pulmonale Hypertonie:Neue Therapieansätze / Aktuelle StudienNeue Therapieansätze / Aktuelle Studien

Gentherapie Serum Elastase-Inhibitoren Kalium-Kanal-Modulatoren Rho-Kinase-Inhibitoren Angiopoietin-1 Tetrahydrobiopterin Serotonin-Rezeptor-Antagonisten sGC-Stimulatoren Tyrosinkinase-Hemmer (Imatinib)

Weitere potentielle Therapieansätze:

Pathophysiologie der Pulmonalen Hypertonie:Pathophysiologie der Pulmonalen Hypertonie:Vaskuläres RemodelingVaskuläres Remodeling

PDGF

Tyrosinkinase-HemmerTyrosinkinase-HemmerInhibition von PDGF-Rezeptoren:Inhibition von PDGF-Rezeptoren:

Imatinib (GlivecImatinib (Glivec®®) bei Pulmonaler Hypertonie) bei Pulmonaler Hypertonie65-jähriger Pat., CREST-Syndrom, Komb.-Therapie (Iloprost, Bosentan, Sildenafil)

Baseline Imatinib200 mg

25

50

100

0

mmHg

PAPsyst

75


25

50

100

0

mmHg

PAPmean

75


5

10

20

0

mmHg

RAPmean

15


1

2

5

0

L/min

HMV

3

4

(H. Olschewski, 2007)

Pulmonary hypertension:Pulmonary hypertension:The future has just begun...The future has just begun...

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