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FLORIAN THALHAMMER
UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I
K l i n i s c h e A b t e i l u n g f ü r I n f e k t i o n e n
& T r o p e n m e d i z i nf l o r i a n . t h a l h a m m e r
@ m e d u n i w i e n . a c . a t
M E D I Z I N I S C H E U N I V E R S I T Ä T W I E N
FLORIAN THALHAMMER
UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I
K l i n i s c h e A b t e i l u n g f ü r I n f e k t i o n e n
& T r o p e n m e d i z i nf l o r i a n . t h a l h a m m e r
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M E D I Z I N I S C H E U N I V E R S I T Ä T W I E N
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Einführung neue Antibiotikaklassen
www.extendingthecure.org
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Haupterreger
Rice, J Infect Dis 2008 – Peterson, Clin Infect Dis 2009 – Kanj,
Mayo Clin Proc 2011
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Einteilung der Betalaktamasen (Ambler)
Pfeifer, Int J Med Microbiol 2010
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Prätherapeutische Überlegungen
Keimidentifikation
Antibiogramm
Fokusidentifikation
- Blut, Knochen, Lunge, Niere
Pharmakokinetik
- Grundkrankheit der Patienten
Pharmakodynamik
- Antibiotikum, EUCAST
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Sir Alexander Fleming's Warnung
"It is not difficult to make
microbes resistant to penicillin
in the laboratory by exposing
them to concentrations not
sufficient to kill them, and the
same thing has occasionally
happended in the body …"
Sir Alexander Fleming's Rede anlässlich der Nobelpreisverleihung
1945
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Therapieoptionen – alte & neue
* … in Kombination
Amikacin*
Amoxicillin/Clavulansäure
Aztreonam
Chloramphenicol
Colistin
Daptomycin*
Dori-, Erta-, Imi- & Meropenem
Fosfomycin
Mecillinam
Nitrofurantoin
Rifampicin*
Sulbactam
Temocillin
Tigecyclin
Vancomycin*
Betalaktamaseinhibitor Avibactam (NXL-104)* BLI-489*
MK-7655*
Boron-AB GSK2251052
Cephalosporin CXA-201
Ca-EDTA*
MBL-Inhibitor*
Siderophor-Monobactam BAL30072 MC-1
Isepamicin
LPS-Inhibitor Lpx-C1
Neoglykoside Plazomicin (ACHN-490)
Polymyxin NAB 739
Sitafloxacin
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Amoxicillin/Clavulansäure & ESBL
Mikrobiologie AKH & Med Uni Wien – www.eucast.org
EUCAST 2011
ERFOLG VERSAGEN
≤ 1 mg/L 81% 19%
2 mg/L 67% 33%
4 mg/L 27% 73%
8 mg/L 11% 89%
THERAPIEMHK
® Augmentin
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Clavulansäure I – ESBL-Aktivität
Livermore, J Antimicrob Chemother 2008
An
za
hl d
er E
. c
oli S
tä
mm
e (n
)
= n = 308
CE
F …
C
efe
pim
CE
F+C
LA
V …
C
efe
pim
+ C
lavu
la
nsä
ure
® Augmentin
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Clavulansäure II
Vardakas, J Antimicrob Chemother 2012
Carbapeneme mit niedrigerer Mortalität assoziiert
Kein signifikanter Unterschied zw Carbapenemen & BL/BLIs
® Augmentin – Sulbactam – Tazonam – Unasyn
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Temocillin
Carboxypenicillin
Spektrum
- Enterobakterien - Burkolderia spp.
Aktivität
- ESBL - CPE 4.9%
Dosierung
- 2 x 1 – 2 g i.v.
Livermore, JAC 2006 – Rodriguez-Villalobos, JAC 2006 –
Livermore, IJAA 2011 – Habayeb, ECCMID 2012
® Negaban
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Carbapeneme & P. aeruginosa
www.eucast.org – Doripenem & Imipenem
Imipenem 4 x 500 mg Doripenem 3 x 500 mg
54%
Carbapenem
S ≤ R >
Doripenem 1 4
Ertapenem - -
Imipenem 4 8
Meropenem 2 8
MHK (mg/L)
Breakpoint
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Carbapenemase prod Gram neg Erreger
Akova, Clin Microbiol Infect 2012
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K. pneumoniae produzierende KPC Carbapenemase
THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Meropenem
Meropenem
- 2.0 g - 3 x täglich - 3-stündige Infusion
Although KPC and P. aeruginosa isolates
may share similar meropenem MICs, the
differing resistance mechanisms
produce discordant responses to a high-
dose, prolonged infusion of meropenem.
Thus, predicting the efficacy of an
antimicrobial regimen based on MIC may
not be a valid assumption for KPC-
producing organisms.
Bulik, Antimicrob Agents Chemother 2010
Pseudomonas aeruginosa
® Optinem
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Doripenem
Lim, P1822 ECCMID 2012 ® Doribax
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Tigecyclin I – Wirkspektrum
Gram-positive
Bakterien JA
E. faecalis, S. aureus (MSSA); S. agalactiae. S. anginosus
grp.
(inkl. S. anginosus,S. intermedius, S. constellatus), S.
pyogenes,
E. avium, E. casseliflavus; E. gallinarum, L. monocytogenes;
S.
epidermidis (MSSE), S. haemolyticus, E. faecium
Gram-negative
Bakterien JA
C. freundii, E. cloacae, E. coli, K. oxytoca, K. pneumoniae,
A.
hydrophila, C. koseri, E. aerogenes, P. multocida, S.
marcescens
Anaerobier JA
B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. vulgatus,
C. perfringens, P. micros, B. distasonis, B. ovatus,
Peptostreptococcus spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.
resistente
Gram-positive JA
S. aureus (MRSA), S. epidermidis (MRSE), E. faecalis (VRE),
E. faecium (VRE)
resistente
Gram-negative JA
Acinetobacter baumannii, S. maltophilia
ESBL-Enterobakterien
P. aeruginosa
Proteus spp. NEIN
® Tygacil
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Tigecyclin II – Experten Meinung
tigecycline remains one of our last resorts against
MDR pathogens …
dose escalation and exploration of combinations with
other antibiotics seem to be the first step towards an
expansion of its currently approved indications …
Acinetobacter baumannii and carbapenemase-
producing Klebsiella pneumoniae …
mostly used off-label …
PK/PD optimisation with higher doses (i.e. 100 – 150
mg/12hrs) is probably needed
Koomanachai, Antimicrob Agents Chemother 2009 – Giamarellou,
Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011 – Poulakou, ESCMID 2011 ®
Tygacil
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Tigecyclin III – Dosis & Resistenz
Acinetobacter baumanii
rasche Resistenzentstehung unter Therapie durch Überexpression
von Effluxpumpen
Hornsey, J Antimicrob Chemother 2010 ® Tygacil
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Tigecyclin IV – Dosierung
Dosis aus der Sicht des Klinikers
1 x 200 – 300 mg
pro Tag*
* sehr niedrige Serumspiegel (0.9 mg/L bei 100 mg TD, 2.8 mg/L
bei 300 mg TD)
KEINE ENTSPRECHENDEN KLINISCHEN STUDIEN – DOSIS NICHT KONFORM
MIT FACHINFORMATION
® Tygacil
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Fosfomycin – NDM-1 prod Enterobakt
Albur, P1821 ECCMID 2012 ® Fosfomycin Sandoz
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Fosfomycin – Verbrauch & Resistenz
Oteo, J Antimicrob Chemother 2010
Fosfomycin-Verbrauch
® Fosfomycin Sandoz
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Daptomycin
Daptomycin zur
Therapie von
Acinetobacter
baumanii
Maimberg, P1817 ECCMID 2012 ® Cubicin
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Colistin I – Wirkprinzip
® Colistin Forest
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Colistin II – Dosierung
Plachouras, Antimicrob Agents Chemother 2009 – Duin, Diag
Microbiol Infect Dis 2013
1. Dosis 4. Dosis
Colistin-Methanesulfonat (CMS) Colistin Loading dose - je mehr
CMS gegeben
wird, desto schneller
entsteht Colistin mit
bakterizider Wirkung
LD 10 – 12 Mio IE ??
Dosierintervall
CMS T½ 2 h
Colistin T½ 14h - Kumulation
14 – 53% Nephrotox - abhängig von Dosis &
Therapiedauer
- reversibel
4 – 6% Neurotoxizität
® Colistin Forest
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Colistin III – Kombinationstherapie
Gordon, Antimicrob Agents Chemother 2010 – Vidaillac,
Antimicrobial Agents Chemother 2012
Kontrolle
Colistin + Vancomycin
Colistin + Trimethoprim
Colistin + Cotrimoxazol
A. baumannii OXA-23 Klon 1
+ Colistin 0.5 x MHK
® Colistin Forest
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Colistin IV – KPC-Enterobakterien
Pournaras, Int J Antimicrob Agents 2010
TIGECYCLIN COLISTIN
TIGECYCLIN + COLISTIN
® Colistin Forest
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Rifampicin – Kombi für MDR, XDR & PDR
in-vitro Studien
- Polymyxin B + Imipenem + Rifampicin - Colistin + Rifampicin -
Colistin + Minocyclin - Colistin + Ceftazidime - Polymyxin B +
Meropenem + Rifampicin + Azithromycin
in-vivo Studien
- Colistin + Rifampicin (effektiv im Maus- &
Rattenmodell)
Fallberichte
- Colistin + Rifampicin
Ludwig, Urologe 2006 ® Rifoldin
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Ausblick
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Avibactam I – Pharmakokinetik
Dosis 500 – 900 mg i.v. 200 mg i.v. 500 mg i.v.
Ehmann, PNAS 2012 – Lucasti, J Antimicrob Chemother 2013 – Todd,
Antimicrob Agents Chemother 2013
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Avibactam II – Kombintionen
Shlaes, Ann NY Acad Sci 2013
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Boron-Antibiotikum I (GSK2251052)
Borsäure-Derivat
Hemmung der bakteriellen Leucyl tRNA Synthetase
www.anacor.com
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Boron-Antibiotikum II – aktiv Enterobak
Mendes, ICAAC 2010
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Ceftazolan (CXA-201)
www.cubist.com
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Ca-EDTA – Aktivität
Hernandez, J Infect Chemother 2012
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Maleinsäure
Livermore, J Antimicrob Chemother 2013
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Plazomicin I (ACNH-490)
Aminoglykosid
- Gruppe der Neoglykoside - Semisynthetisches Derivat von
Sisomicin
Aktivität
- wirksam gegen Gentamicin- & Amikacin-resistente Keime -
MDR K. pneumoniae - A. baumanii - P. aeruginosa - Re-growth
beschrieben
PK wie Gentamicin
Sutcliffe, Ann NY Acad Sci 2011
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Plazomicin II – Aktivität
Livermore, J Antimicrob Chemother 2011
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Siderophor Monosulfactam BAL30072
Stintzi, PNAS 2000 – Page, Ann NY Acad Sci 2013
http://www.google.at/url?sa=i&rct=j&q=siderophore+transport+gram+negative&source=images&cd=&cad=rja&docid=Z9aV_7FSoAvicM&tbnid=ZyPxAIMbwbzVhM:&ved=0CAUQjRw&url=http://lib.znate.ru/docs/index-134165.html?page=4&ei=pxxGUbCFCou7PePAgegG&psig=AFQjCNE8UrHURAsYI7OMloK2l9GBUBPg0Q&ust=1363635651960000
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THERAPIE MR GRAM NEG KEIME
Siderophor Monosulfactam BAL30072
Russo, J Antimicrob Chemother 2011
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FLORIAN THALHAMMER - MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT WIEN -
UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I - ALLGEMEINES KRANKENHAUS
WIEN
KLINISCHE ABTEILUNG FÜR INFEKTIONEN & TROPENMEDIZIN
COMING 2013
