Urologe 2014 · 53:1186–1194DOI 10.1007/s00120-014-3472-xOnline publiziert: 17. Juli 2014© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

P. Waliszewski1 · F. Wagenlehner1 · S. Gattenlöhner2 · W. Weidner1

1 Klinik für Urologie, Andrologie und Kinderurologie, Justus-Liebig-Universität, Gießen2 Institut für Pathologie, Justus-Liebig-Universität, Gießen

Fraktale Geometrie zur Objektivierung des Gradings beim Prostatakarzinom

Hintergrund und Fragestellung

Die Komplexität von biologischen Struk-turen oder Phänomenen weckt seit Jahr-hunderten das Interesse der Naturwissen-schaftler und führte zur Entwicklung spe-zifischer mathematischer Methoden [19]. Interessant hierbei sind synthetische Me-thoden, die imstande sind, im Gegenteil zu den analytischen Methoden, komple-xe dynamische Interaktionen quantitativ zu erfassen [20]. Hierfür ist die holistische Strategie besonders gut geeignet, weil sie das System durch die Synthese von Ele-menten während ihrer Interaktionen re-konstruiert, was manchmal zur Entwick-lung neuer Eigenschaften im komplexen System führt und unbekannte Aspekte eines Phänomens aufdeckt, wie z. B. die Synergismen in der molekularen Interak-tion der kooperativen Bindung zwischen Hämoglobin und Sauerstoff [4, 7].

Die fraktale Geometrie ist das erste synthetische Konzept, das das komple-xe geometrische Muster des Gewebes mit einer einzelnen, meistens nicht ganzzah-ligen Zahl, der fraktalen Dimension, be-schreiben kann [2, 3, 5, 8, 9, 15, 17, 18, 28, 30]. Dieses mathematische Konzept er-schien als die Lösung vieler naturwissen-schaftlicher Probleme. Beispiele reichen von Problemen bei der maßstabsabhän-gigen Bestimmung der Länge der Küs-tenlinie von Großbritannien bis zur Be-schreibung von irregulären Oberflächen in Physik und Chemie [11]. Die fraktale Dimension wurde in Biologie und Medi-zin erfolgreich als Komplexitätsmaß ange-wandt [12, 13, 21, 22, 26–29].

Auf dem Niveau der zellulären Inter-aktionen kann der Synergismus mit dem Hervortreten und Verschwinden der frak-talen Struktur beobachtet werden, wie es z. B. in Experimenten mit Tumorzellen der P19- und RAC65-Maus-Linien gezeigt wurde. Die Retinoidsignaltransduktions-kaskade ist in den beiden Zelltypen aktiv. Die P19-Zellen in der Einzelzellschicht-kultur exprimieren die Retinoid-abhän-gigen Gene wie z. B. RARα, RARβ, RARγ, CRABP II, HOX A-1, HOX B-1, GAT A4, MASH 1, HNF 1b, STRA 1, STRA 6 und STRA 13. Diese Genexpression ist syner-gistisch deutlich vergrößert, wenn die P19-Zellen während der kurzfristigen Stimula-tion mit Retinoid, all-trans-Retinsäure, in der dreidimensionalen sphärischen Zell-kultur interagieren können. Die RAC65-Zellen, die mehr Mutationen als die P19-Mutterzellen besitzen, zeigen signifikant andere molekulare und dynamische Fä-higkeiten in der Einzelzellschichtkultur als in der dreidimensionalen sphärischen Zellkultur im Vergleich zu den P19-Zel-len. Die RAC65-Zellen können weiter-hin nicht effektiv miteinander kooperie-ren, wenn sie in einer sphärischen Form gezüchtet werden, was in der charakteris-tischen Evolution von der fraktalen Kapa-zitätsdimension hin zur normalen Eukli-dischen Dimension gesehen werden kann. Gleichzeitig beobachtet man eine deutlich reduzierte Expression der oben genann-ten Retinoid-abhängigen Gene, was von den Störungen in der Retinoidsignaltrans-duktionskaskade abhängt. Diese Störun-gen treten auf, wenn die RAC65-Zellen in

einer geometrisch komplizierteren Struk-tur gezüchtet werden [21].

Die Wachstumsdynamik beider Zellty-pen über die Zeit im In-vitro-Modell wird durch die Gompertz-Kurven beschrieben (. Abb. 1a). Solche Kurven spielen eine wichtige Rolle in der Biologie. Sie reprä-sentieren nicht nur die Dynamik der ver-schiedenen molekularen, enzymatischen und zellulären Systeme, sondern auch ein Gleichgewicht zwischen den chaotischen, d. h. unberechenbaren und regulären, d. h. berechenbaren Zuständen in diesen Systemen (. Abb. 1b). Diese Kurven ha-ben eine lokale zeitabhängige fraktale Di-mension, die sich auf spezifische Weise im Verlauf der Zeit ändert, d. h. von der nicht ganzzahligen Dimension, typisch für die interaktiven Systeme, zur ganzzahligen Euklidischen Dimension, typisch für die nicht-interaktiven Systeme. Der ähnli-che Verlauf während des Zellwachstums im In-vitro-Modell besitzt die räumliche fraktale Dimension, die das Wachstum dieser Zellsysteme im Raum charakteri-siert. Die räumliche und zeitliche fraktale Dimension steht im Zusammenhang mit der globalen Gompertz-Dynamik, welche die Zeit mit dem Raum koppelt [25–27]. Die beiden fraktalen Dimensionen wer-den durch eine lineare Gleichung verbun-den, welche die Dynamik des Wachstums-prozess definiert [21–23]. Ein ähnliches Verhältnis kann im Fall des Tumorgewe-bewachstums vorliegen, wo die Charak-terisierung des Gewebemusters mit globa-len fraktalen Dimensionen einen wichti-gen Schritt darstellt, um das Gewebe nicht nur zu klassifizieren, sondern auch als ein

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Abb. 1 8 a Die Gompertz-S-Kurve (f(t), eine Linie mit kurzen schwarzen Abschnitten) beschreibt eine makroskopische Dy-namik eines zellulären Systems in vitro über die Zeit. Die Entwicklung der globalen makroskopischen Gompertz-Dynamik des Wachstums findet durch eine Integration verschiedener molekularer und zellulärer Prozesse auf dem Mikroskalaniveau statt. Diese Integration steht im Zusammenhang mit einer Wahrscheinlichkeitsverteilung beschrieben durch das Derivat der  Gompertz-Funktion [(f’(t), eine Linie mit langen schwarzen Abschnitten) und wird mit einem Morse-ähnlichen Potential (U(t), eine kontinuierliche schwarze Linie] vergesellschaftet. Das Morse-ähnliche Potential definiert 2 Phasen des Wachstums, d. h. in der 1. Phase wird das Wachstum durch die inneren Zellkräfte generiert bis das Potential ein Minimum erreicht, die 2. Phase ist durch völlige Abhängigkeit von Diffusion und Interaktionen des Systems mit der äußeren Umwelt geprägt. Dieses Verhält-nis beschreibt eine allgemeine Schrödinger-ähnliche differentiale Operatorgleichung ([26] mit freundl. Genehmigung von  Elsevier). b Hinter der makroskopischen kontinuierlichen Gompertz-Dynamik des Wachstums identifiziert man im entspre-chenden Feigenbaum-Diagramm ein lokales mikroskopisches Gleichgewicht der regulären, berechenbaren und chaotischen, unberechenbaren Zustände, die durch die fraktale Dimension charakterisiert werden. Dieses Gleichgewicht hängt vom Para-meter r ab, p(t) ist die Zellzahl ([27] mit freundl. Genehmigung von SRAIT)

Abb. 2 8 a Ein Beispiel für ein geometrisches Fraktal ist das Sierpinski-Dreieck: In diesem Fall kann die Selbstähnlichkeit der geometrischen Struktur sofort erkannt werden. Die Struktur entsteht als ein Resultat der Iteration, (d. h. Wiederholung), die in jedem Schritt von dem Ausgangsdreieck die Mittelpunkte der Seiten verbindet und das ursprüngliche Dreieck in vier  deckungsgleiche Teildreiecke zerlegt. Weiterhin wird das mittlere der vier Teildreiecke entfernt. Dabei bleiben die anderen drei Teildreiecke übrig, usw. Die Kapazitätsdimension dieser Struktur kann als log 3/log 2=1,585 berechnet werden (Defini-tion 1). Dies resultiert daraus, das bei jedem Schritt m genau 3m neue Teildreiecke mit der Seitenlänge (½)m erzeugt werden. Das Fraktal entsteht als ein Grenzobjekt, wenn die Transformation gegen unendlich geht. b Ein Beispiel für ein stochastisches Fraktal ist die dentritische Struktur. In diesem Fall kann die Selbstähnlichkeit der Struktur nur mit statistischen Methoden wie die Rényi-Familie der fraktalen Dimensionen identifiziert werden

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komplexes dynamisches System zu defi-nieren und die globale Tumordynamik zu beschreiben [18, 23].

Fraktale Geometrie und das geometrische Modell des Tumorgradings

Die fraktale Geometrie wurde durch die polnischen Mathematiker Wacław Sierpiński (1882–1969) und Benoit Mandelbrot (1924–2010) entwickelt. Frak-tal ist ein von Mandelbrot geprägter Be-griff [11]. Man versteht darunter eine geo-metrische Struktur, die keine ganzzahli-ge, sondern eine gebrochene Dimensio-nalität besitzt und zudem eine Selbstähn-lichkeit aufweist. Selbstähnlichkeit bedeu-tet, dass die Fragmente der geometrischen Struktur einen identischen Bauplan, wie die ganze Struktur, besitzen. Jede Menge mit einer nicht ganzzahligen Dimension ist ein Fraktal. Der Umkehrschluss gilt nicht, da Fraktale auch eine ganzzahlige Dimension besitzen können. Im Allge-meinen gibt es geometrische (. Abb. 2a) und stochastische Fraktale (d. h. Fraktale ohne geometrischer Strenge, aber mit sta-tistischer Selbstähnlichkeit, . Abb. 2b, [15]). Dazu zählen beispielsweise die An-ordnung der Nierentubuli [5], der Reti-nablutgefäße [17], des Bronchialbaums [14, 30] oder von Mikroglia-Zellen, die in Zellkultur verschiedene geometrische Muster mit fraktalen Dimensionen bil-den [8].

Die Dimension kann man anschaulich als die minimale Anzahl der Koordinaten, die notwendig sind, um das geometrische Objekt in einem bestimmten Raum ein-deutig zu lokalisieren, erklären. Zum Bei-spiel ist eine Linie in der traditionellen euklidischen Geometrie eindimensional, weil man nur eine Koordinate braucht, um den Punkt auf der Linie zu identifizieren. Für die fraktalen Mengen lässt sich die Di-mensionalität nicht unmittelbar als ganze Zahl angeben: Führt man beispielsweise eine Iteration, d. h. die n-beliebig wieder-holte Anwendung der gleichen Rechen-operation für ein fraktales Linienmuster fort, so füllt sich mit der Zeit die gesamte Zeichenfläche mit eindimensionalen Li-nien, aber die Dimension des erscheinen-den Gebildes verändert sich schrittwei-se von 1,0 bis <2,0. Die ähnliche geome-

trische Situation entsteht, wenn man die Zellkernverteilung in einem Gewebe be-trachtet (. Abb. 3).

Im Falle des hochdifferenzierten Pros-tatakarzinoms können die Drüsenstruk-turen eine hohe Selbstähnlichkeit zu den normalen Drüsen aufweisen. Je mehr Ab-weichungen von der normalen Zelldiffe-renzierung und Organisation im Tumor-gewebe es gibt, desto geringer ist diese Selbstähnlichkeit. Wie im vereinfachten und idealisierten Modell (. Abb. 4) dar-gestellt wird, werden die Zellkerne durch kleine weiße Kreise repräsentiert, die Fragmente einer zweidimensionalen Ebe-ne darstellen (. Abb. 3b–d) und einen Abriss eines eindimensionalen Kreises

oder einer kreisähnlichen Struktur bilden (. Abb. 3a). Deswegen ist die Dimension dieser Strukturen >1,0. Je kompliziertere die Struktur ist, die die weißen Kreise bil-den, welche die Zellkerne imitieren, des-to größer wird die Dimension, d. h. ca. 1,5 für die Struktur 3B, ca. 1,6 für die Struk-tur 3C und ca. 1,7 für die Struktur 3D (be-rechnet mit dem Kapazitätsdimensionsal-gorithmus, Benoit ver. 1.3, USA).

Das niedrigdifferenzierte Prostata-karzinom weist histologisch keine Drü-senarchitektur mehr auf. Es zeigt sich nur noch eine Zellinfiltration mit unter-schiedlicher Zelldichte (. Abb. 3e), so-dass die Dimension dieser Struktur in der Nähe von 2,0 zu erwarten ist.

Zusammenfassung · Abstract

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P. Waliszewski · F. Wagenlehner · S. Gattenlöhner · W. Weidner

Fraktale Geometrie zur Objektivierung des Gradings beim Prostatakarzinom

ZusammenfassungHintergrund.  Ein möglicher Ansatz komple-xe Muster im Tumorgewebe objektiv klassifi-zieren zu können, ist die mathematische Er-fassung der Verteilung von Tumorzellker-nen, die als geometrische Repräsentation der Krebszellen dienen, durch fraktale Dimensio-nen. Die Existenz, sowie die Veränderungen der fraktalen Struktur der Verteilung der Zell-kerne haben wichtige Konsequenzen für eine objektive Klassifizierung der Tumoren. Wei-terhin kann auch die Komplexität des Tumor-wachstums in verschiedenen Karzinomen so-wie die interzellulären Interaktionen im Ge-webesystem dadurch verglichen werden.Ergebnisse.  In dieser Arbeit stellen wir eine theoretische Einführung in die fraktale Geo-

metrie sowie in die Algorithmen, die auf der Rényi-Familie der fraktalen Dimensionen ba-sieren, dar. Wir führen ein geometrisches Mo-dell für die Bewertung von Prostatakarzinom-geweben ein und erklären den Zusammen-hang zwischen dem geometrischen Tumor-muster und den fraktalen Dimensionen der Rényi-Familie.

SchlüsselwörterFraktale · Fraktale Dimensionen · Bildanalyse, computergestützte · Tumorzellkerne · Tumorwachstum

Fractal geometry in the objective grading of prostate carcinoma

AbstractBackground.  A possible approach to objec-tively classify complex patterns in tumor tis-sue is a mathematical and statistical investi-gation of the distribution of cell nuclei as a geometric representation of cancer cells by fractal dimensions. Both the existence and changes in the fractal structure of tumor tis-sue have important consequences for the ob-jective system of tumor grading. In addition, the complexity of growth in different carcino-mas or their intercellular interactions can be compared to each other.Results.  We present a theoretical introduc-tion into fractal geometry as well as in the 

computer algorithms based upon the Rényi family of fractal dimensions. Finally, a geo-metric model of prostate cancer is introduced and the relationship between geometric pat-terns of prostate tumor and the fractal di-mensions of the Rényi family are explained.

KeywordsFractals · Fractal dimensions · Image analysis, computer-aided · Tumor grading · Distribution of cell nuclei

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Abb. 3 8 Die Messung der fraktalen Dimensionen für Prostatadrüsen ist aufgrund der unscharfen Drüsenabrisse ungenau oder sogar unmöglich, wie im Gleason-Grad 5. Deswegen wurde die Verteilung von Zellkernen, welche die Lage der Zellen  ab-bilden, analysiert. a Die Dimension der Linie, z. B. ein Kreis beträgt immer genau 1,0. b Die Dimension einer kreisähnlichen  Figur, die vom Set der Fragmente der Ebene aufgebaut wird und die Verteilung der Zellkerne in einer Drüse modelliert, ist >1,0, aber <2,0. Je komplizierter die geometrischen Transformationen auf dem Set sind, desto eher liegen die Dimensionen der resultierenden Strukturen, welche die Gleason-Grade 3 (c), 4 (d) und 5 (e) darstellen, monoton im Bereich zwischen 1,5–1,8. Im Extremfall (f), wenn die infiltrierenden Tumorzellen die ganze Ebene bedecken, beträgt die Dimension genau 2,0. Diese geometrischen Figuren sowie das Sierpinski-Fraktal (Abb. 2a) wurden im experimentellen Teil benutzt, um das richtige Funk-tionieren der Algorithmen zu überprüfen

Abb. 4 8 Vereinfachtes und idealisiertes Modell eines Prostatakarzinoms, welches durch die Gleason-Grade 4 und 5 dar-stellt wird. Zwei zirkuläre Fraktale, CF (6+0) (a) und CF (6+1) (b), teilen die gesamte zweidimensionale Ebene in kleinere Area-le mit zirkulären Strukturen, die Zellkerne (schwarze Kreise, 4. Iteration) oder Drüsen (braune Kreise, 3. Iteration) imitieren. Da-bei ist die Dimension der resultierenden Zellkernstruktur in „Drüsen“ ≤2,0, d. h. als die Dimension der Ebene. a Das 1. Frak-tal CF (6+0) imitiert den Gleason-Grad 4 mit kleinen, symmetrischen Drüsen. Es entsteht durch eine Iteration, die in jedem der sechs Kreise sechs neue, kleinere Kreise mit dem Radius, der ein Drittel des Radius des größeren Vorgängers beträgt, be-schreibt. Das Verhältnis zwischen den Radien ist in jedem Schritt immer 3. Die Kapazitätsdimension beträgt in diesem Fall log 6/log 3=1,631. b Das 2. Fraktal CF (6+1) imitiert den Gleason-Grad 5. Die Ebene ist völlig mit kleinen Zellkernen (schwarze Kreise, 4. Iteration) ohne Drüsenstruktur bedeckt. Das Verhältnis zwischen den Radien beträgt 3, aber die Zahl der Kreise in jedem Iterationsschritt ist 7, sodass die Kapazitätsdimension als log 7/log 3=1,771 berechnet wird. Dieses Model lässt uns schätzen, dass die fraktalen Dimensionen, die für die Tumorgewebe bemessen werden, im folgenden Bereich liegen: für Gleason-Grad 3<1,6, Gleason-Grad 4 ca. 1,6–1,7 und Gleason-Grad 5>1,7. ([28] mit freundl. Genehmigung des Autors)

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Des Weiteren wird die oben durchge-führte Schätzung des Wertes der Kapazi-tätsdimension für die Zellkernverteilung für alle Gleason-Grade durch die folgende geometrische Simulation mit dem zirku-lären Fraktal CF(6+0), das den Gleason-Grad 4 imitiert, (d. h. kleine, symmetri-sche Drüsen mit Zellkernen, . Abb. 4a) und dem zirkulären Fraktal CF(6+1), das den Gleason-Grad 5 abbildet, (d. h. klei-ne Zellkerne bedecken fast die ganze Ebene, keine Drüsen sind anwesend, . Abb. 4b), bestätigt. Der Dimensions-wert für das zirkuläre Fraktal CF(6+0)

ist 1,631 (. Abb. 4a), sodass man im Fall des Prostatakarzinoms mit dem Gleason-Grad 4 die Werte der Kapazitätsdimen-sion ca. 1,6–1,7 erwarten kann. Im Fall des niedrig differenzierten Prostatakarzinoms mit dem Gleason-Grad 5 sollte die Kapa-zitätsdimension einen größeren Wert als im ersten Fall mit dem Gleason-Grad 4 haben, der aber immer <2 ist (. Abb. 4b), weil die Kapazitätsdimension für das zir-kuläre Fraktal CF(6+1) 1,771 beträgt. Der Gleason-Grad 3 sollte entsprechend der Kapazitätsdimension <1,6 sein, weil die-ser Gleason-Grad größere Drüsen, weni-

ger infiltrierende Zellen und mehr tumor-drüsenfreies, mesenchymales Gewebe als der Gleason-Grad 4 besitzt. Das zirkulä-re Fraktal CF(5) mit fünf Kreisen, die sich drei Mal bei jedem Iterationsschritt ver-kleinern, und damit den Gleason-Grad 3 imitieren kann, hat die Kapazitätsdimen-sion log 5/log 3=1,465 [28].

Die Rényi-Familie der fraktalen Dimensionen

Die Rényi-Familie der räumlichen frakta-len Dimensionen besteht aus der Kapazi-

Abb. 5 8 Die graphische Darstellung der Algorithmen für die Berechnung der globalen fraktalen Dimensionen der Rényi- Familie: die Kapazitätsdimension D0 (a, links oben), die Informationsdimension D1 (b, rechts oben), die Korrelationsdimension D2 (c, links unten). In allen 3 Fällen wird das geometrische Objekt mit einer Familie von Netzkästchen bedeckt. Bei Punktmen-gen in der Ebene können Quadrate oder Kreise zur Überdeckung verwendet werden. In den entsprechenden Algorithmen ändern die Netzkästchen die Größe oder den Radius um eine gewisse, bekannte und gleichbleibende Bruchzahl (1/ε) in je-dem Iterationsschritt (s. d, wo die Skalenreduktion 1/4 angewandt wurde). Entweder die Zahl der Netzkästchen, die das geo-metrische Objekt bedecken (D0) oder die Information, die notwendig ist, um die Pixel des Objekts zu identifizieren (D1) oder die Distanz zwischen den Pixeln, die dem Objekt gehören (D2), werden bestimmt und benutzt, um die entsprechenden frak-talen Dimensionen nach der Definition (1), (2) oder (3) zu berechnen. Insbesondere ist die Korrelationsdimension gleichzeitig eine Wahrscheinlichkeit und Dichtemaß der Objektpixel, sodass die größten Werte dieser Dimension für den Gleason-Grad 5 erwartet werden können. (Mod. nach [6, 15, 16])

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tätsdimension (D0), der Informationsdi-mension (D1) und der Korrelationsdimen-sion (D2). Die fraktale Analyse mit den fraktalen Dimensionen der Rényi-Familie wird durchgeführt, indem zunächst fest-gestellt wird, welche Kästchen einer Git-ternetzstruktur durch die Pixel der analy-sierten geometrischen Menge besetzt wer-den. Deswegen bezeichnet man den Algo-rithmus für die Kapazitätsdimension auch als „Box-counting-Methode“. Dieser Al-gorithmus berechnet ein lineares Verhält-nis zwischen dem Logarithmus der Grö-ße (Seitenlänge) ε des Netzkästchens und dem Logarithmus der Zahl der Netzkäst-chen N(ε), die das untersuchte geomet-rische Objekt, z. B. die Tumorzellkerne, bedecken (. Abb. 5a). Die Seitenlänge ε wird mit jedem Schritt der Berechnung kleiner (ε→0). Dieses Verhältnis wird dann die Kapazitätsdimension D0 oder auch Box-counting-Dimension genannt und kann durch die folgende mathemati-sche Formel (1) dargestellt werden:

(1)Im Falle der Informationsdimension

(D1) geht es um die Veränderung der In-formation, die notwendig ist, um ein Kästchen, besetzt durch die Elemente der analysierten geometrischen Menge ent-lang der kontinuierlichen Verkleinerung der Kästchen (ε→0), zu identifizieren (. Abb. 5b). Die Informationsdimension wird entsprechend durch die Formel (2) definiert, wobei p eine Wahrscheinlichkeit repräsentiert, dass zwei Punkte sich in der Kästchenumgebung mit der Seitenlänge ε befinden.

(2)Die Korrelationsdimension (D2) be-

zieht sich nicht auf eine Menge, sondern auf ein Maß (Dichte), d. h., der entspre-chende Algorithmus zählt nicht nur, ob ein Kästchen durch die Pixel der analysier-ten geometrischen Menge besetzt ist oder nicht, sondern auch, wie viele Pixel sich in dem Kästchen befinden und wie nahe beieinander diese Pixel sind (. Abb. 5c).

Die mathematische Gleichung stellt sich wie folgt (3) dar:

(3)D2 bedeutet hierbei die Korrelationsdi-

mension, M ist die Anzahl der Pixel, wel-che die fraktale Struktur bilden und gε ist die Anzahl der Pixelpaare, die näher als ε zueinander liegen [6, 15, 16].

Die topographische Karte der lokalen fraktalen Dimensionen

Eine beliebige Gewebearchitektur kann als topographische Karte der lokalen frak-talen Dimensionen (LFD) dargestellt wer-den. Hierbei wird eine Idee einer zusam-menhängenden Menge angewandt. Die zusammenhängende Menge wird als ein Set definiert, das alle Pixel der analysier-ten Struktur, die sich in einer 8×8-Pixel-umgebung zu dem gewählten Pixel befin-den, enthält. Zunächst wird zu jedem Pi-xel der zusammenhängenden Menge eine Familie konzentrischer Kästchen oder Kreise beschrieben, die Zahl der zusam-menhängenden Pixel bemessen und in einer Regressionsgleichung eingetragen, um die lokale fraktale Dimension für die-se Pixel zu berechnen. In diesem Fall wird die fraktale Dimension nicht für das gan-ze Bild, sondern nur für jeden Pixel des zusammenhängenden Sets, abhängig von der Komplexität seiner Umgebung separat berechnet und als topographische Karte dargestellt [9]. Die Regionen, die im Ver-gleich zur Kapazitätsdimension eindeu-tig andere Werte aufweisen, werden ent-sprechend mit unterschiedlichen Farben dargestellt, sodass der Unterschied der lokalen Eigenschaften zwischen schein-bar ähnlichen Gewebearchitekturen, z. B. zwischen normalen Prostatadrüsen vs. Prostatakarzinomdrüsen mit dem Glea-son-Grad 3 oder zwischen Prostatakarzi-nomdrüsen mit dem Gleason-Grad 3 vs. 4, besser sichtbar werden. Dieser Unter-schied wird auch objektiv mit dem nume-rischen Wert der durchschnittlichen lo-kalen fraktalen Dimension beschrieben, obwohl die lokale Variabilität im histo-

logischen Bild verschiedene Möglichkei-ten ergibt.

Über den Zusammenhang zwischen fraktaler Geometrie und Dynamik

Die Gewebearchitektur kann nach den verschiedenen morphometrischen oder geometrischen Kriterien erfolgreich klas-sifiziert werden [1, 10]. Obwohl die Frak-talstruktur zunächst keine Tumoreigen-schaft ist, haben das Wesen, sowie die Ver-änderungen dieser Struktur wichtige Kon-sequenzen für das Begutachten des Gewe-bes, was mit den Methoden der fraktalen Geometrie als ein dynamisches interakti-ves zelluläres System erfasst werden kann [2, 3, 21–27]. Die fraktale Dimension in-formiert nicht nur über die Verteilung der Zellen im Gewebe, sondern kann auch die interzellulären Interaktionen charakteri-sieren. Tatsächlich kann man die dynami-schen Interaktionen in drei Klassen ein-teilen, die durch den Koeffizienten der zellulären Expansion κ, der mit der frak-talen Kapazitätsdimension D0 verbunden ist, definiert werden (4).

(4)Hierbei bedeutet w die klassische Eu-

klidische Dimension der Oberfläche mit einem exakten Wert von 2,0 oder des Rau-mes mit einem exakten Wert von 3,0. Auf-grund der mathematischen Definition kann man drei Klassen dynamischer Sys-teme mit unterschiedlicher Interaktions-fähigkeit unterscheiden: κ<0, κ=0, κ>0. Der Koeffizient κ ändert sich in diesem Fall abhängig von der Kapazitätsdimen-sion, die nicht nur die statistischen Eigen-schaften der Struktur, d. h. im Fall des zel-lulären Systems die Zellverteilung im Ge-webe [28], sondern auch seine dynami-schen Eigenschaften charakterisiert [22, 23].

Zum Beispiel weist die Kapazitätsdi-mension darauf hin, dass gewisse Regio-nen des dynamischen, komplexen Sys-tems absichtlich nie durch Elemente des interaktiven Systems besetzt sein können, d. h. durch die Zellen, die in Folge der Interaktionen die Strukturen der höheren Ordnung wie z. B. Drüsen gebildet ha-

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ben [16]. Der Koeffizient κ charakterisiert hierbei die Fähigkeit der Zellen zu Inter-aktionen im Rahmen des komplexen Ge-webesystems. Z. B. wenn κ=0 ist, besteht keine Interaktion der Zellen im System zu Nachbarzellen, d. h. dies könnten Zellen mit erhöhter Metastasierungspotenz sein.

Die fraktalen Dimensionen geben zu-sätzlich wichtige Informationen zur Tu-morwachstumsdynamik. Kritische Zeit-punkte oder Werte fraktaler Dimensionen können identifiziert werden, die gleichzei-tig die Grenzen zwischen den Tumorsta-dien darstellen, ab denen sich das Tumor-wachstum qualitativ anders verhält und zu einem neuen Wachstumsmuster führt. Dies kann z. B. durch die Bildanalyse der histologischen Schnitte mit den oben be-schriebenen Algorithmen erreicht wer-den. Diesbezüglich entwickeln wir ein Internetsystem in Zusammenarbeit mit Professor A. Dominik, THM Gießen, um die einheitliche Bemessung dieser Kom-plexitätsparameter für Prostatakarzinom-patienten in verschiedenen klinischen Zentren weltweit zu ermöglichen und die anderen Komplexitätsparameter zu iden-tifizieren [29].

Fazit für die Praxis

Der Artikel beschreibt die theoretischen Prinzipien der fraktalen Geometrie und komplexen, dynamischen Systemen mit der Anwendung zur Objektivierung des Tumorgradings beim Prostatakarzinoms.

Korrespondenzadresse

Dr. P. WaliszewskiKlinik für Urologie, Andrologie und Kinderurologie,  Justus-Liebig-Universität,Rudolf-Buchheim-Straße 7, 35392 Gießencomplexityresearch@yahoo.com 

Danksagung.  Wir danken Herrn Dr. Martin Obert, einem erfahrenen Forscher auf dem Gebiet der frakta-len Geometrie, für hilfreiche Diskussionen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt.  P. Waliszewski, F. Wagenlehner, S. Gattenlöhner und W. Weidner geben an, dass kein In-teressenkonflikt besteht. 

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

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1194 |  Der Urologe 8 · 2014

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