Winterschool 2010 Bronchodilatatoren Indikation & Wirksamkeit Felix Wantke Wilhelminenspital Wien Obergurgl 3.3.2010

Winterschool 2010

Bronchodilatatoren

Indikation & Wirksamkeit

Felix WantkeWilhelminenspital Wien

Obergurgl 3.3.2010

Bronchodilatatoren

... es erscheint logisch, bei einer obstruktiven Atemwegserkrankung

Bronchodilatatoren zu geben ...

Asthma bronchiale

COPD

CF** König P et al, Pediatr Pulmol 1995 & 1998

Eggleston PA et al, Chest 1988: 94: 360-365.

Bronchodilatatoren

Bronchiale Hyperreaktivität

typisch für Asthma bronchiale

auch bei cystischer Fibrose

Mechanismus:

sekundär auf Basis der zugrundeliegenden bronchialen Erkrankung

Obstruktion & Hyperreaktivität nehmen gemeinsam zu

Egglestone PA et al, Chest 1988: 94: 360-365.

Bronchodilatatoren

bronchiale Hyperreaktivität bei CF:Patientencharakteristik (SK: Shwachmann Score)


Bronchodilatatoren

Persistenz der bronchialen Hyperreaktivität bei CF:

Erneute Methacholinprovokation nach 17 bis 24 Monaten

p<0,05

p<0,1

Metha posn=19

Metha neg

n=15

FEV1 über 17-24 Monate


Bronchodilatatoren

Lungenfunktionsverlust & Hyperreaktivität

50% der CF Patienten sind

hyperreaktiv

Nachweis:

Methacholinprovokation

Problem:

Hyperreaktivität geht mit rascherem

Lungenfunktionsverlust einherFEV

in

Pro

zen

t

Bronchodilatatoren

beta-2 Sympathomimetika

kurzwirksam (Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin)

langwirksam (Salmeterol, Formoterol, Indocaterol)

Bronchodilatatoren

Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987.

Wirkmechanismus der Beta-2-Mimetika:

senken den Tonus der glatten

Bronchialmuskulatur

Erhöhung von 3',5'-cAMP in der Zielzelle und

Senkung des Ca2+

Steigerung die mukoziliären Clearence


Bronchodilatatoren

ß2 Rezeptor

ß2 Mimetiku

m


Bronchodilatatoren

ATP

cAMP

GDP

GTP

AMP

ß2 Rezeptor

ß2 Mimetiku

m

Bronchodilatatoren


ATP

cAMP

GDP

GTP

AMP

Pk i

Pk a

ATP

Ca2+ ER

ß2 Rezeptor

ß2 Mimetiku

m

endoplasmatische Ca2+ Transport-ATPase

Bronchodilatatoren



langwirksam (Salmeterol, Formoterol)

Anticholinergika

kurzwirksam (Ipratropiumbromid)langwirksam (Tiotropium)

Kombinationspräperate Ipratropiumbromid + kurzwirksames ß2-

Mimetikum

Bronchodilatatoren


Wirkmechanismus der Anticholinergika:

Ipratropiumbromid & Tiotropium:

spasmolytische Wirkung über Hemmung

der

Acetylcholinwirkung auf

Muskarinrezeptoren der

Bronchialmuskulatur

Bronchodilatatoren



langwirksam (Salmeterol, Formoterol)

Anticholinergika

kurzwirksam (Ipratropiumbromid)langwirksam (Tiotropium)

Kombinationspräperate Ipratropiumbromid + kurzwirksames ß2-

Mimetikum

Theophyllinpräperate

Euphyllin (iv und oral)

Bronchodilatatoren


Wirkmechanismus von Theophyllin:

Hemmung von Phosphodiesterase

Blockade der Adenosinrezeptoren ?

beta-2-Mimetika

Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: 2307-2311.

Bronchodilatatoren

Frage: Einfluss von Salmeterol auf die Lungenfunktion von erwachsenen CF Patienten

Procedere:

26 Patienten, 10m/16f, Alter 28 ± 2 Jahre

2 Wochen Einlaufzeit mit Salbutamol

2 Wochen Therapie mit Salmeterol

offenes, crossover design

Medikation: Salmeterol 2 x 50µg per Inhalator (MDI)

Inhalationsstart an Tag 15


Bronchodilatatoren

morgens abends


Bronchodilatatoren

morgens abends


Bronchodilatatoren

Salmeterol bei erwachsenen CF Patienten: Peakflow & Symptome


Bronchodilatatoren

Frage: Effekt der „Langzeit“ - Salbutamoltherapie

Procedere:

27 Patienten: 6 bis 38 Jahre;

16 Methacholin + (responders), 11 Methacholin - (non-responders)

Studiendauer: 2 Monate, doppelblind, crossover

Inhalation: 4 x 90 µg Salbutamol pro Tag

Parameter:

Lungenfunktions- und Peakflowmessungen

Symptomscore täglich


Bronchodilatatoren

maximale Peakflow Zunahme in Liter:

Salbutamol Placebo


Bronchodilatatoren

durchschnittliche Peakflow Veränderung in Liter:

Salbutamol Placebo


Bronchodilatatoren

Veränderung des Symptomscore:

kein Effekt

Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.

Bronchodilatatoren

Frage: Effekt von Salbutamol und Salmeterol

18 Patienten, durchschnittlich 24 Jahre (14 – 36):

18 low dose:

Salbutamol: 4x180 µg (4x2H) - Salmeterol: 2x42 µg (2x2H) - Placebo

10 high dose:

Salbutamol: 4x360 µg (4x4H) - Salmeterol: 4x42 µg (2x4H) - Placebo

Placebo kontrollierte crossover Studie an 3 aufeinander folgenden Testtagen

! Physiotherapie um 7:00, 11:00, 15:00 und 19:00h

Percussionsgerät 30-40 min oder ThAIRapy vest 30 min 10/15/20 Hz


Bronchodilatatoren

Salbutamol vs Salmeterol vs Placebo

low dose: 2 Hübe high dose: 4 Hübe

FEV

1 i

n

Lit

er

FEV

1 i

n

Lit

er

7:00 11:00 15:00 19:00 7:00

7:00 11:00 15:00 19:00 7:00


Bronchodilatatoren

zuerst Placebo , dann 2 Hübe Salbutamol (n=6)%

FE

V1

V

erä

nd

eru

ng

-10

-5

0

5

10

15

20

25

prae 7:00 post 7:00 post15:00


prae 7:00

Tag 1 Tag 2 Tag 3


Bronchodilatatoren

zuerst Placebo , dann 2 Hübe Salmeterol (n=6)%

FE

V1

V

erä

nd

eru

ng

0

5

10

15

20

25



prae 7:00

Tag 1 Tag 2 Tag 3


Bronchodilatatoren

zuerst 2 Hübe Salbutamol , dann 2 Hübe Salmeterol (n=6)%

FE

V1

V

erä

nd

eru

ng

-5

0

5

10

15

20

25



prae 7:00

Tag 1 Tag 2 Tag 3


Bronchodilatatoren

zuerst 2 Hübe Salmeterol , dann 2 Hübe Salbutamol (n=6)%

FE

V1

V

erä

nd

eru

ng

Tag 1 Tag 2 Tag 3

0

5

10

15

20

25

prae 7:00 post 7:00 post 15:00 prae 7:00 post 7:00 post 15:00 prae 7:00

Bronchodilatatoren

Beta-2-Mimetika & CF Genmutation

„milde“ Mutationen reagieren besser als „schwere“

(508/508 oder 508 /G542 oder G542X/G542X)



Bronchodilatatoren

Frage: Wirksamkeit von Hochdosis - Salmeterol

kurzer Arm: über 4 Wochen - 36 Patienten

2 Wochen Einlaufzeit (2,5 mg Salbutamol per Inhalator)

je 4 Wochen Salbutamol (2x2,5mg) oder Salmeterol (2x100µg)

langer Arm: über 24 Wochen- 19 Patienten

2 Wochen Einlaufzeit (2,5 mg Salbutamol per Inhalator)

je 24 Wochen Salbutamol (2x2,5mg)oder Salmeterol (2x100µg)

Placebo kontrollierte crossover Studie

Bronchodilatatoren


Wochen 12 24 12 24

Salbutamol Salmeterol

FE

V1

gegen T

hera

pie

begin

n

Bronchodilatatoren

Nebenwirkungen & Antibiotikaverbrauch______________________________________________________

kurzer Arm (n=36) langer Arm (n=19)

Salbutamol Salmeterol Salbutamol Salmeterol______________________________________________________

Atemnot 5 1 2 0

Kopfschmerz 2 2 1 3

Tremor 1 2 2 0

Nervosität 1 0 1 0

Brustschmerz 0 0 2 0

Antibiotikagabe 25 19 (p<0.01) 5642

_______________________________________________________Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 2002: 34: 287-296.

Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: 101-105.

Bronchodilatatoren

Frage:

Einfluss von Beta-2-Mimetika auf Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion

Procedere: 8 Patienten (7m/1f), Alter 24 ± 7 Jahre

6 Hübe Salbutamol 100µg vs Placebo

Fahrradspiroergometrie

Ausdauer in Sekunden

Atemparameter: VO2, VCO2, ...

Lungenfunktion: FEV 1


Bronchodilatatoren

Ergebnisse der Lungenfunktion:_________________________________________________________

prae/post post-exercise

placebo FEV1 + 0,02 + 0,11 L *

salbutamol FEV1 + 0,22 L ** + 0,07 L ***_________________________________________________________

prae post post-exercise

PL within-day FEV1 2.11 ± 0,80 2.13 ± 0,85 2.24 ± 0,90 *

SAL within-day FEV1 2.08 ± 0,81 2.30 ± 0,88 ** 2.37

± 0,90 * _________________________________________________________

* p<0,05 ** p<0,001 *** p<0,01


Bronchodilatatoren

Ergebnisse der Spiroergometrie:

Bronchodilatatoren

Conclusio:

Salbutamol verbessert die Lungenfunktion,

nicht aber die Leistungsfähigkeit bei

erwachsenen CF Patienten

2007 bestätigt David Serisier das Ergebnis (Chest 2007: 131: 1181-1187.)


beta-2-Mimetika

Interaktionen

Reinhart D & Bargon J, aus Cystsche Fibrose Springer 2001.

Bronchodilatatoren

Bronchialkollaps durch Beta-2-Mimetika

Beta-2-mimetika können zu Bronchialwandkollaps führen

- dieses Phänomen wurde insbesondere von der Arbeitsgruppe um Max Zach aus Graz beschrieben

- dieses Phänomen verstärkte sich bei Kombination von Betamimetikum und Theophyllin

Molimard M et al, Eur Respir J 1998: 11: 583-588.

Bronchodilatatoren

Interaktionen von Beta-2-Mimetika

Frage: führt die Gabe von langwirksamen Beta-2-Mimetika zu Aufhebung der Wirkung kurzwirksamer Beta-2-mimetika?

Procedere:

experimentelle Untersuchung an Bronchialgewebe von 29 Resektaten (N Bronchi)

CAVE: Industriestudie

Molimard M et al, Eur Respir J 1998: 11: 583-588.

Bronchodilatatoren

Interaktionen von Salmeterol & Formoterol

Salbutamol Salbutamol Kontrolle 10-9 10-8 10-7 10-6 Kontrolle 3x10-11 10-10 3x10-10 10-9 3x10-9

Carbachol + Salmeterol * Carbachol + Formoterol **

klinische Relevanz ?

Hart HA et al, Pediatr Pulmonol 2005: 39: 544-550.

BronchodilatatorenBeta-2-Rezeptorpolymorphismus & Beta-2-Response

16 ADRB2 Genotyp 27 ADRB2 Genotyp

n=105

beta-2-Mimetika & CFTR

Taouil K et al, J Biol Chem 2003: 278: 17320 - 17327.

Bronchodilatatoren & CFTR

Frage: Einfluss der Beta-2-Rezeptoraktivierung auf die CFTR Aktivität?

Methode:

Zellkultur: humane Atemwegsepithelzellen - HAEC

Inkubation mit pharmakologischer Dosis von Salmeterol (2x10-7)

Messung der CFTR Proteinexpression



Expression von ß2-Rezeptoren, CFTR und CFTR assoziiertemProtein RBP50 an HAE-Zellen



Einfluss von Salmeterol auf die CFTR Proteinexpression

ß2-Stimulation:

Salmeterol

ß2-Inhibition:

ICI 118.551



Beta-2-Rezeptor-Downregulation durch Salmeterolinkubation:

ß2AR

Anticholinergika

Ziebach R et al, Pediatr Pulmonol 2001: 31: 431- 435.

Bronchodilatatoren

Frage: Effekt von NaCl vs Salbutamol vs Ipratropiumbromid vs

Kombination

Procedere:

16 Patienten: 12 Kinder und 5 Erwachsene (>18 J)

Inhalation per Inhalator (Pari Master; Partikelgrösse: 3,6 µm)

Salbutamol: 250 µg/Lebensjahr - max 2500µg

Ipratropiumbromid: 50 µg/Lebensjahr - max 500µg

1 Substanz pro Tag: Salbutamol, Ipratropiumbromid und Kombination,

NaCl Kontrolle


Bronchodilatatoren

Salbutamol vs Ipratropiumbromid vs Kombination


Bronchodilatatoren

Salbutamol vs Ipratropiumbromid vs Kombination

relative Veränderungen von FEF 25-75

Salbutamol

Ipra-tropium

Weintraub SJ et al, Chest 1989: 95: 861- 864.

Bronchodilatatoren

-10

-5

0

5

10

15

20

25

placebo Beta-2 Ipra Kombi

Metaproterenol vs Ipratropiumbromid vs Kombination

10 Patienten, Durchschnittsalter 27 ± 9 Jahre

Metaproterenol 1500 µg - Ipratropiumbromid 40 µg

Theopyllin

Colombo JL Curr Opin Pulm Med 2003: 9: 504-508.

Eber E et al, Pediatr Pulmonol. 1988: 4: 205-212.

Bronchodilatatoren

Wirkung von Theophyllin

Geringgradige Verbesserung der Lungenfunktion und der mukoziliären Clearence

Atemwegskollaps

Die Kombination Beta-2 und Theophyllin senkte die airway resistance

die end-exspiratorische Flowrate sank signifikant stärker als unter Beta 2 Monotherapie.

Bronchodilatatoren

&

Cochrane

Halfhide C et al, Cochrane Database 2005: 4.

Bronchodilatatoren

Frage:

Wirksamkeit von Bronchodilatatoren bei CF

Studien:

18 Studien mit 369 Patienten wurden analysiert

Einschlusskriterium: randomisiert und placebo kontrolliert oder Vergleich gegen andere Substanz

keine Studien über Tiotropium, Fenoterol oder Formoterol


Bronchodilatatoren

Resultat:

kurzwirksame ß2-Mimetika:

kurzfristig: FEV1 Zunahme: 3 positiv/ 2 negativ

langfristig: PEF Zunahme bei Hyperreaktivtät

langwirksame ß2-Mimetika :

kurzfristig: FEV1 Zunahme bei Hyperreaktivtät

langfristig: unklar


Bronchodilatatoren

Resultat:

kurzwirksame Anticholinergika:

kurzfristig: eher kein Effekt

langfristig: eher kein Effekt

langwirksame Anticholinergika:

keine Daten

Bronchodilatatoren

&

CF Keime

Dowling RB et al, Eur Respir J. 1998: 11: 86-90.

Bronchodilatatoren

Schützen Bronchodilatatoren vor Keimbesiedlung?Zellkultur aus Nasenschleimhautzellen,

Salmterolprämedikation vor der Haemophilus-Infektion

Haemophilus nach 24h Haemophilus + Salmeterolpräinkubation nach 12 h


Bronchodilatatoren

Schützen Bronchodilatatoren vor Keimbesiedlung?

Effekt von Salmeterol auf die Haemophilusadhärenz

kein Effekt


Bronchodilatatoren

Schützen Bronchodilatatoren vor Epitheldefekten?

protektiver Effekt von Salmeterol auf dieNasenschleimhaut

Dowling RB et al, Am J Respir Crit Care Med. 1997: 155: 327-336.

Bronchodilatatoren

Schützen Bronchodilatatoren vor Keimbesiedlung?

Zellkultur aus Nasenschleimhautzellen,

Salmeterolmedikation vor der PA Infektion

… Salmeterol significantly (p<0.02) reduced epithelial

damage caused by infection and the total number of

adherent bacteria (p<0.05), but bacterial distribution on

the mucosa was unchanged

… our results indicate that salmeterol reduces P. aeruginosa-

induced damage to both organ culture and nasal epithelium

…

Martha B et al, Clin Microbiol Infect. 2009.

Bronchodilatatoren

Bronchodilatatoren als Risikofaktor für Pseudomonaskonversion:

Ausgangspunkt: 52 Patienten mit non-mucoidem Pseudomonas aeruginosa

kurzwirksame und langwirksame Beta-2-mimetika können

bei CF Patienten mit bronchialer Hyperreaktivität von

Nutzen sein

Mögliche Zusatzwirkungen:

Erhöhung der mukoziliären Clearence, bessere Deposition

von inhalativen Antibiotika, Verbesserung der nächtlichen

Sauerstoffsättigung, eventuell Erhöhung der CFTR

Aktivität

Evidenzgrad der Studien: 1b bis 2b *

Bronchodilatatoren take home message

* Heijerman H et al, J Cyst Fibros 2009: 8: 295 - 315.

FDA's warning over LABA medications for asthma: AANMA offers

guidance

24. February 2010 07:26

Today Allergy & Asthma Network Mothers of Asthmatics (AANMA) offered guidance

to help patients understand recent Food and Drug Administration (FDA) warnings

about Advair ® (fluticasone and salmeterol), Foradil ® (formoterol), Severent ®

(salmeterol) and Symbicort ® (budesonide and formoterol), daily inhaled

medications containing a long-acting beta agonist (LABA, a 12-hour

bronchodilator).

The FDA had two basic messages on Feb. 18:

1. Asthma patients should not use inhaled 12-hour bronchodilators containing

long-acting beta agonist alone; they should be used with an inhaled corticosteroid

(ICS) to treat underlying inflammation.

2. Patients should only use these medications under frequent medical

supervision for symptoms that cannot be controlled with an ICS alone.

Bronchodilatatoren FDA WARNING

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