©Bieger

NEUROSTRESS klinische Bedeutung

neurotrope Aminosäuren

PD Dr. med. WP Bieger

Privatpraxis - Augustenstr 10 - 80333 München089-5432170 - wbieger@lab4more.de – www.dr-bieger.de

10. Norddeutsches Symposium

Für klinische Umweltmedizin Kiel 22. – 23.2.2019

©Bieger

Der Begriff „STRESS“ wurde schon 1936

von Hans Selye geprägt:

„Stress“ bezeichnet

- zum einen durch spezifische äußere Reize

(Stressoren) hervorgerufene psychische

und physische Reaktionen

- und zum anderen die dadurch entstehende

körperliche und geistige Belastung.

„Neurostress“ beinhaltet die neuroendokrinen

Auswirkungen von Stress.

STRESS

©Bieger

©Bieger

©Bieger

STRESS-RESPONSESYSTEM

ZNS ANS

HPT-HVL-NNR-Achse

Stress

IRS Inflammation

©Bieger

©BiegerNeuroStress-Testset-2010

NEUROSTRESS-PROFIL• Cortisolprofil x3, DHEA x2

• Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin

• GABA, Glutamat • Metaboliten (5-HIES, VMS, MHPEG, DOPAC, HVA)

©Bieger

Twenty-four hour plasma cortisol

550

500

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00

Co

rtis

ol (n

mo

l/L

)

Clock Hours

The thick rose line on the abscissa

indicates the sleep recording period

Cortisol.24hrKurve.Stress.BurnOut.Insomniacs

A Grossman JCEM 2010 (11); 95: 4855-

63

©Bieger

Patient ALMann, 27.7.1962819-0312 vom 12.04.2011

Diagnosen:Fatigue, V.a. „NNR-Schwäche“

Depressionen, Insomnie

CAR

©Bieger

Speichel Cortisol bei akutem und anhaltendem STRESS

P Björntorp , R Rosmond: Obesity and Cortisol : Nutrition 16: 924-936, 2000

Morgen Mittag Abend

15

10

5

0

Sp

eic

he

l C

ort

iso

l (n

g/m

l)

Normal

Stress akut

Stress chronisch

Burn-Out total

Burn-Out partiell

Stress.Burnout-Cortisol.Saliva-Kurven

©BiegerB07 NeuroStress.endDepression.Hypercortisolismus.Therapierefraktär

Befund:803-0730

Weiblich 60 J., 31.01.07

DiagnoseEndogene Depression, therapierefraktär –

zahllose Antidepressiva ohne Erfolg – starke

Gewichtszunahme

Ängste, Hitzwallungen, Fatigue, Hochdruck

Hypercortisolismus !

©Bieger

Patient LH26.1.1948815-6088 vom 11.10.2010

B10-Cortisol-MelatoninprofilSchlaf-Insomnie

Insomnie seit vielen Jahren (Einschlafen

zufriedenstellend, jedoch kein Tiefschlaf, häufige

Wachphasen

Hypocortisolismus !

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Stress

chron. Stress

Hypocortisolismus Hypercortisolismus

NeuroStress CRH-Exzess

Kurzfristige Aktivierung der HPA-Achse,

CRH-, Cortisol-Noradrenalin-,

Serotoninanstieg

Chron. Hyperaktivität der HPT-HVL-NNR-

Achse, erhöhter Sympathiko- tonus,

genetische Disposition

akuter Stress

Atypische Depression

CFS-FMS-PTSD

High Burnout

Melancholische Depression

Majordepression

Genetik

Epigenetik

©BiegerWichmann, C kirschbaum et al. Psychoneuroendocrinology 2017; 83: 135-41

Blood cortisol (left) and ACTH (right) concentrations of panic disorder (PD), post-traumatic stress

disorder (PTSD), major depressive disorder (MDD) patients and healthy control (HC) participants.

Cortisol stress response in PTSD, PD, MDD patients

Cortisol ACTH

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Neuro/HormonePregnenolon/Sulfat

Allopregnanolon

DHEA/Sulfat

MelatoninProgesteron

Östradiol

Testosteron

Oxytocin

©BiegerSchlaf.Hormonrhythmik.-Cortisol-Melatonin-IL6.Cutolo.2009

Cortisol – Melatonin – IL-6

M Cutolo, Straub RH: Arthr Res Ther 2009;11:218-25

©Bieger

Cortisol and catecholamine metabolism. Steroidogenesis and some steps of catcholamine synthesis and metabolism take place in

mitochondria

M Picard, BS McEwen, et al. Front Neuroendocrinol 2018; 49: 72-

85

©Bieger

Neurosteroid effects on Glutamate/NMDA and GABAA receptors

F di Michele et al. Front Neuroendocrinol 2013: 34: 132-142

©Bieger

PREGSAllo-

Pregnanolon

PREG

Progesteron5αDHP

DHEAS

5HTSerotonin

GABAGlutamat

VagusSympathikus

ZNS

ANS

Östradiol

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Live imaging of neurogenesis in the adult

mouse hippocampusNEUROGENESE

GA Pilz et al. Science 2018; 359: 658-62

Radial glia-like progenitor cells are the bona fide

stem cells of the adult DG (Dentate Gyrus)

Avergae Clone content

N neuronal cells; NR non-radial glia–like cells

R radial glia like cells

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Pregnenolon/Allopregnanolon - Wirkungen

• GABA – Glutamat Balance

• Kognition

• Antrieb

• Motivation

• Stimmungsaufhellung

• Neurogenese

• Neuroprotektion

• Entspannung

• Schlaf

©Bieger

Depression –Gonadal Hormones

D Deecher etal. Psychoneuroendocrinology 2008; 33: 3-17

Androgens

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Patient HJJ 41 J830-1639, 16.08.2011

DiagnoseDepressionenGenetische Disposition

1-2

B11-NST DHEA-DHEAS -

DHEA-DHEAS -

©BiegerB11-NST DOPAC-HIES -

Patient RO 34 J

830-1933, 26.06.2011

DiagnoseBurnOut

2-2

DHEA-DHEAS -

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Patientin 1Depressionen – Hormone

Serum – Speichel

Serotonin (U) – 5HTP

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Patientin M.C-R822-2801 vom 22.4.15

Patientin: 60 J

Menopause seit ca. 10 J; seitdem generalisierte Angststörung und

rezidivierende Depressionen, die zeitweise durch Cipralex 10 mg

(SSRI) und vor allem durch HRT gebessert werden konnten.

Cipralex wurde 2014 beendet, was jedoch die Beschwerden

zurückrief. Außerdem seit 2 J Tinnitus und Nahungsmittel-

Unverträglichkeiten; Haarausfall.

Daher seit kurzem erneut 10 mg Cipralex (+ HRT), was die

Depressivität besserte, nicht jedoch die Ängste und Selbstzweifel.

Medikation 0Cipralex 10 mg

Estrevagel

Utrogest 2x100 abends

Dekristol 1/wo

Daosin b.B.

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Patientin M.C-R822-2801 / 22.4.15

Serum

●

●●

●

Speichel

● Prog : E2

9,5

Prog : E2

93,4●●

©Bieger

Patientin M.C-R822-2801 vom 22.4.15

●

●

CipralexEstreva

Utrogest

●

©Bieger

Patientin M.C-RGeb. 5.5.1956

●

Medikation Cipralex 10 mg

Balance DS 1-0-0

NACplus 2x1

Utrogest 1 abends

Pregnenolon 100 1-0-0

Melatonin 2 mg abends

Dekristol 1/wo

Weiterhin noch (reduziert)

Cipralex, was die

Depressivität gebessert

hatte, die Ängste und

Selbstzweifel jedoch

nicht. Die NT-Vorstufen

5HTP und Mucuna/Dopa

bringen langsame

Besserung, daher Zusatz

von Pregnenolon und

damit Stabilisierung des

Befindens – zuletzt ohne

Cipralex

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Patient 2Depression

hypogonadotroper Hypogonadismus

©Bieger

Patient TF 27 J30.4.2014

Patient 28 JSeit 2007 nach Infektion (frgl. EBV) verminderte Leistungsfähigkeit, vor

allem nach hohen Stressbelastungen; außerdem 18 Monate lang schwere

Depression; vermehrte Infektionen (Prostatitis, schwerer grippaler Infekt

mit 1 Wo Krankenhaus; 2013 Pankreatitis;

Orthostase, Gangunsicherheit, Schwindel, Schlafstörungen,

Muskelschmerzen, hochgradige Fatigue, unklare Gewichtsabnahme;

Zeitweise Verdacht auf NNR-Unterfunktion

Hydrocortsion ist nur marginal hilfreich, allerdings Ende des Gewichtsverlusts.

MedikationEingangs: Hydrocortison 20 – 10 – 0

Tryptophan 500 2x1Magnesium, Dekristol

Früher: Vitamininfusionen etc.zahlreiche Aminosäuren, Vitamine, Mineralien etc.

©Bieger

Patient TF 27 J

21.9.2015

OHCortison 20-10-0 mgTryptophan 500 (1)-0-1Multipräparat; Mg, Vitamine;Vitamin D; Aminosäuren

23.2.2016

©BiegerStress-Responsesystem-Schema.2008

STRESS-RESPONSESYSTEM

ZNS ANS

HPT-HVL-

NNR-Achse

Stress

IRS

Inflammation

©Bieger

Einfluss von physiologischem Stress (Prüfungssituation) auf die

Produktion inflammatorischer Zytokine bei Studenten

PRE STRESS POSTPRE STRESS POST PRE STRESS POST

IFN

-g(I

U/m

l)

TN

F-α

(pg/m

l)

IL-1

Ra

(ng/m

l)

300

250

200

150

100

50

0

1000

800

600

400

200

18

16

14

12

10

8PRE STRESS POST

IL-6

(pg/m

l)

160

140

120

100

80

60

Personen mit hoher versus niedriger Stresstoleranz

cytokines in physiological stress 1.ppt

©Bieger

Anorexie Appetitsteigerung

Übelkeit Unruhe

Fatigue/Erschöpfung Affekt

Schlafstörung vermehrter Schlaf

Schmerzen Analgesie

Kopfschmerzen, Migräne keine Schmerzen

subfebrile Temperaturen kein Fieber

Stoffwechselaktivierung Stoffwechselaktivierung

(Katecholamine, CRF), die sich

starke normalisiert (Glucokortikoidhemmung)

Entzündungsreaktion geringe Akut-Phase-Reaktion

Sickness-Stressreaktion.ppt

Sickness- normale

Reaktion StressreaktionInflammation

TNF, IL1ß, IL6, INFg, PgE2

Neuroendokrines System

CRH, AVP, Cortisol, Noradrenalin

©Bieger

Sickness Effekte von Cytokinen

• Induktion von CRF 2 ( ANS)

• Glucocorticoidresistenz

• Hemmung der Neurogenese

• IDO-Aktivierung (IDO1, IDO2, TDO)

• Kynurenin – Chinolinsäure- Switch

• BH4-Hemmung

• SERT-Aktivierung

• DAT-Aktivierung

©BiegerR Dantzer etal: Nature Rev Neurosci 2008; 9: 46-57Stress.Depression.Inflammation.Sickness.IL1ß-PNAS.01.08

From inflammation to sickness and depressionwhen the immune system subjugates the brain

1MT = 1-Methyltryptophan-IDO-InhibitorMinocyclin = potent antiinflammatorisch im ZNS

©Bieger

Sternberg. Nat Rev Immunol

2006; 6: 318-28

Glucocorticoids bind to

glucocorticoid receptors in the

cytosol, which displaces heat-shock

protein 90 (HSP90) and allows

receptor dimerization, movement

into the nucleus and binding of the

glucocorticoid– glucocorticoid-

receptor complex to DNA. This leads

to transcription and translation of

proteins, including inhibitor of

nuclear factor-κB (IκB). IκB then

sequesters NF-κB, preventing it from

activating transcription of pro-

inflammatory cytokines. In addition,

the glucocorticoid–glucocorticoid-

receptor complex can interact with

NF-κB directly to suppress cytokine

production. Noradrenaline binding to

β-adrenergic receptors at the cell

surface induces cyclic AMP (cAMP)

and protein kinase A (PKA)

activation, which inhibits cytokine

production through inhibition of NF-

κB. Acetylcholine binds to nicotinic

cholinergic cell-surface receptors

and inhibits cytokine production

again through inhibition of NF-κB.

TLR, Toll-like receptor.

Molecular mechanisms of neurotransmitter and glucocorticoid regulation of

cytokine production

©BiegerTC Franklin et al. Biol Psychiatry 2018; 83: 50-60

Stress-induced inflammasome priming

Exposure to stress activates

danger-associated molecular

pattern-pattern recognition

receptor (DAMP-PRR) (i.e.,

high mobility group box 1

protein-receptor for advanced

glycation end products

HMGB1-RAGE]) and

downstream NF-kB signaling to

increase transcription of

proinflammatory interleukin-1b

(IL-1b), as well as further

increase the expression of

MGB1. Microglial response to

stress also requires activation

of P2X7 receptors, for example

via release of ATP, and

activation of the NLRP3

inflammasome, which then

stimulates the processing of

procaspase 1 to caspase 1,

which in turn cleaves pro–IL-1b

to IL-1b for release.

•Evidence of persistent

microglial MGB1-RAGE

(DAMP receptors) expression

that increases vulnerability to

depressive-like behaviors long

after chronic stress exposure.

©Bieger

Effects of inflammation on monoamine metabolism

Inflammation leads to induction of indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), guanosine-triphosphate-cyclohydrolase- 1 (GTP-CH1) and

inducible nitric oxide synthase (iNOS). GTP-CH1 produces 7,8-dihydroneopterin-triphosphate (NH2PPP) that is normally used for the

production of tetrahydrobiopterin, the cofactor of the enzymatic reactions that lead to the biosynthesis of serotonin, dopamine

and noradrenalin:.

PC Calder et al. Ageing Res Rev 2017; 40: 95-119

Stress-Inflammation

Microglia• Noradrenalin > Cortisol

• DAMP‘s (TLR4, RAGE)

• IDO-Aktivierung

©BiegerR Dantzer: Psychoneuroendocrinol 2005; 30: 947-52

From inflammation to sickness, Somatization and depressionwhen the immune system subjugates the brain

1MT = 1-Methyltryptophan-IDO-InhibitorMinocyclin = potent antiinflammatorisch im ZNS

I propose that somatization might be nothing else than the

outward manifestation of sensitization of the brain cytokine

system that is normally activated in response to activation

of the innate immune system and mediates the subjective,

behavioral and physiological components of sickness.

Prolonged activation of

the brain cytokine

system induces mood

disorders

©Bieger

Microglia Inhibitioren

• Curcuma, Resveratrol, Boswellia

• Ginseng (Panax ginseng), Ginsengoide

• Pycnogenol

• EGCG

• Ganoderma lucidum

• Blaubeeren

• Apigenin, Luteolin

• LDN (Low dose Naltrexon)

• Minocyclin

• Glatiramer (MS-Drug)

Review: H Kettemann et al:

Physiology of Microglia.

Physiol Rev 2011; 91: 461-553

©BiegerStress-Responsesystem-Schema.2008

STRESS-RESPONSESYSTEM

ZNS ANS

HPT-HVL-

NNR-Achse

Stress

IRS

Inflammation

©Bieger

Aminosäuren Peptide Andere

Acetylcholin Monoamine

Serotonin Katecholamine

NorDopamin Adrenalin

CRH, ADH

Substanz P

etc.

ATP NO

Glutamat

Aspartat

GABAGlycin

Taurin

PEA

Agmatin

Histamin

Neurotransmitter – Neurotrope Aminosäuren

©Bieger

Wirkungen der Neurotransmitter

GABAGLUTAMAT

Noradrenalin Serotonin

Dopamin

Angst

Reizbarkeit

Kognitive

Funktionen

Stimmung

Appetit

Sex

AggressionMotivation

Freude

Antrieb

Ergotropesympatikusgesteuert

Wachsamkeit

Trophotroper

Antrieb

Neurotransmitter-Wirkprofile x 2 –04.06

©BiegerANS-HPA-Axis.HRV-Bildserie

ANS

©Bieger

©Bieger

©Bieger

©Bieger

Tyrosin

hydroxylase

Feedback-

Hemmung

Folat

BH4

Vit. B6, Vit. B12,

Folsäure

Tyrosin

Adrenalin

Dopamin

L-DOPA

Vit B6

Neurotransmitter - Biosynthese

AAA-

decarboxylase

Phenylethanolamin N-

Methyltransferase

Vitamin C

Tryptophan

Noradrenalin

Serotonin

5-HTP

Dopamin -Monoxygenase SAMe

Tryptophan-

Hydroxylase

Melatonin

N-Acetyl-

serotonin

N-Acetyl-

Transferase

©Bieger

©Bieger

Monoamine depletion (3 d) in remitted depression

P Homan et al.

Transl Psychiatry

2015; 5: e532

©Bieger

FallSerotonin Tph1- T ph2 Genetik

©Bieger

BefundMännl. 42 J

B09x4 Mutter-Sohn-NMUnverträglk-FFS.VitD-5HT-S.U

13.04.0730.11.0702.04.08

Sohn

8,2

7,4

84,4

11,4

630

22,4

TherapieFluoxetin

Neuroreplete

Taurin, GABA,

ACC, etc.

Tph1

Tph2

©Bieger

Befund1011-0770, 20.01.2009

Weiblich 45 J

Diagnosemultiple NM-Unverträglichkeiten

Mutter-Sohn-Serotonin S/U; GABA / Glutamat

1-4

B09x4 Mutter-Sohn-NMUnverträglk-FFS.VitD-5HT-S.U

Mutter Tph1

Tph2 WT

©Bieger

Neuroendokrine Therapie

NAT Aminosäuretherapie

©Bieger

Neuronale Schaltung-Schema.ppt

DOPA -

Decarboxylase

Tetrahydrobiopterin

Folsäure

Tryptophan

5-HTP5-Hydroxytryptophan

Vit B6

Serotonin

SSRIReuptake Inhibitoren

SerotoninSynthese

Serotoninrepletion

Synthesesteigerung

Reuptakehemmung

©BiegerW Pöldinger et al: Psychopathogy 1991; 24: 53-81

Hamilton Rating Scale for Depression during 6 weeks therapy 5HTP 300 mg/d Fluvoxamin 150 mg/d (Fevarin, Luvox)

5HTP

Fluvoxamin

©Bieger

Patient 3Burn-Out

©BiegerRP Juster et al: Psychoneuroendocrinology 2011; 36(6): 797-805

Salivary cortisol levels over two days

as a function of allostatic load (AL).

Burnout.Stress.Cortisol.-JPsySomRes.2005

A clinical allostatic load index is associated with BurnOut symptoms and

hypocortisolemic profiles in healthy workers

Salivary cortisol levels throughout the Trier

Social Stress Test as a function of allostatic load

(AL) .

©BiegerS Toker et al. J Occup Health Psychol 2005; 10 (4): 344–362BurnOut.Bildserie-10.08

Untersucht wurden 630 Frauen und 933 Männer, alle "gesunde"

Angestellte.

Die Frauen: 44,8 Jahre alt, 8h Arbeit pro Tag;

die Männer: 45,9 Jahre alt, 9 ½ h täglich.

©Bieger

Patient DN-K1-4

B11x4 Prof N-K. Burnout.Psychosyndrom-AlzheimerVa

Diagnosen: Schwerster Burnout infolge langjähriger

beruflicher Überlastung mit kognitiven,

psychooganischen Ausfällen, Insomnie,

Alzheimer-Verdacht

©Bieger

Patient DN-K1-2

B11x4 Prof N-K. Burnout.Psychosyndrom-AlzheimerVa

98,32

©Bieger

Patient DN-K

B11x4 Prof N-K. Burnout.Psychosyndrom-AlzheimerVa

Therapie: Pregnenolon 50 mg 2-1-0 Balance DS 2-0-0 SerenePro 2-0-2GABAnight 0-0-2 Neuroflamm 2-0-0Dekristol/Vit D3 2/WoQ10 Nobilin 100 mg 1x1Mentofit Nobilin 2x1Tebonin intens 1x1

©Bieger

Patientin 4Parkinson

©Bieger

1-7

B12 x 4 CFS-Mito-ATP-NSTDoHi

Patientin 56 J

Vor 15 Jahren erkrankt nach „banalem“ Infekt. Seitdem hoch-gradige Fatigue, gehäufte Infekte, rezidivierende LK-Schwellungen, subfebrile Temperaturen (bis 38 0C), Myalgien (FMS).

Seit 1-2 Jahren langsam zunehmender Tremor, RLS, Myopathie

> Parkinson

Patientin MB

©Bieger

Patientin MB1-4

B12 x 4 CFS-Mito-ATP-NSTDoHi

©Bieger

Patientin MB3-4

B12 x 4 CFS-Mito-ATP-NSTDoHi

©Bieger

Patientin MB2-4

B12 x 4 CFS-Mito-ATP-NSTDoHi

COMT Homozygot Met/Met stark reduzierte Enzymaktivität

SERT Homozygot s/s reduzierter Reuptake

MAOA Homozygot 4,5 VTNR hohe Aktivität

unbehandelt

©Bieger

Patientin MB2-4

B12 x 4 CFS-Mito-ATP-NSTDoHi

Behandlung 1:Madopar, Laif 900, Magnesium, Zink,

B-Vitamine, Balance DS, CoQ10

Behandelt 1

©Bieger

Patientin MB819-8857; 830-2191 vom 7.5.2012

2-4Behandlung 2:

Sifrol, Laif 900, Magnesium, Zink, B-Vitamine,

CoQ10 300 mg, 3-2-0,

GABApur, Curcumin, Resveratrol, SAMe

Behandelt 2

©Bieger

• Schlafstörungen,

• Fatigue, CFS, FMS,

• Burnout,

• PTSD,

• Angststörungen,

• Leichte-mittlere Depressionen, BPD,

• AD(H)S, Tourette-Syndrom,

• Kognitive Störungen > Merkfähigkeit,

• Reizdarm, Essstörungen,

• M. Parkinson,

• Narkolepsie,

• (Epilepsie)

Indikationen der Aminosäure-Therapie

©Bieger

Support der inhibitorischen NT

5-HTP, Tryptophan

GABA

Glutamin/Glycin

L-DOPA (Mucuna pruriens)

L-Cystein (ACC)

Theanin

Rhodiola rosea

Taurin

Vit C, Vit B6, B9 B12

Magnesium

Ashwaganda

©Bieger

Support der exzitatorischen NT

• L-Tyrosin

• D/L-Phenylalanin

• L-DOPA (Mucuna)

• SAMe / S-Adenosylmethionin

• L-Glutamin

• Histidin

• EGCG / Epigallocatechin-3-Gallat

• ACC/Cystein, MSM,

• B1, B2, B6, B12, Folsäure

• Magnesium

• Ginkgo

©Bieger

Neuroendokriner Support

L-Thyroxin

Pregnenolon

DHEA

Östradiol, Östriol

Progesteron

Testosteron

Anastrozol, Letrozol

Brevactid, Clomifen

HGH

L-Arginin - NADH

©Bieger

Support der exzitatorischen NT

• L-Tyrosin

• D/L-Phenylalanin

• L-DOPA/Mucuna pruriens • L-Glutamin

• SAMe / S-Adenosylmethionin

• Histidin

• EGCG / Epigallocatechin-3-Gallat

• Rhodiola rosea

• ACC/Cystein, MSM,

• B1, B2, B6, B12, Folsäure

• Magnesium

• Ginkgo

©Bieger

DiagnostikNeuroendokriniumCortisolprofil , DHEA

ACTH, LH, FSH, Prolaktin

Testosteron, Progesteron, Östradiol, SHBG,

PREGS, DHEAS

Androstendion, DHT, Östron, IGF-I,

TSH, fT3, fT4, TPO, etc

Vitamin D, PTH/Parathormon

Inflammation/OxStreZytokine (IL6, IL8, TNFα, MCP1)

GSHzellulär (Glutathion)

NO-Tyr, GABR (Global Arginine Bioavailability)

CoQ10

ZNS - ANSKatecholamine, Serotonin

GABA, Glutamat

Metaboliten (5-HIES, VMS, MHPEG, DOPAC, HVA)

HRV (Herz-Raten-Variabilität; ACh)

MikronährstoffeFFS/Fettsäuren; Ferritin

Homocystein, Vit B1, B2, B6, 9,12,

GenetikTph 1,2, MAOA, COMT,

SERT, DAT1, NET

©Bieger

DANKE !!

PD Dr. med. WP Bieger

Lab4More - Augustenstr 10 - 80333

München089-543217-11 - wbieger@lab4more.de – www.dr-

bieger.de