4 |  Zeitschrift für Rheumatologie 1 · 2014

Korrespondenzadresse

Originalpublikation

Tsokos GC (2011) N Engl J Med 365:2110–2121

Rullo OJ, Tsao BP (2013) Ann Rheum Dis. 72 Suppl 2:ii56-61

Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner Justus-Liebig Uni GießenKerckhoff-Klinik GmbHAbt. für Rheumatologie und Klinische ImmunologieBenekestr. 2-861231 Bad Nauheimu.mueller-ladner@ kerckhoff-klinik.de

Update Rheumatologie · Pathogenese und Immunologie

Die Beiträge stammen aus dem Handbuch Rheumatologie 2013 und entsprechen den Seminarunterla-gen des 8. Rheuma Update 2013 der med update GmbH.

Z Rheumatol 2014 · 73:4–5 DOI 10.1007/ s00393-014-1350-y © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

Originalpublikationen

Kaplan MJ, Radic M (2012) J Immu-nol 189:2689-2695

Liu CL, Tangsombatvisit S, Rosen-berg JM, et al (2012) Arthritis Res Ther 2;14:R25

Leffler J, Martin M, Gullstrand B, et al (2012) J Immunol 188:3522-3531

Nakazawa D, Tomaru U, Suzu-ki A, et al (2012) Arthritis Rheum 64:3779-3787

Brinkmann V, Reichard U, Goos-mann C, et al (2004) Science 5;303:1532-1535

NETs als Faktor für Initiation und Perpetuation von Autoimmunerkrankungen

Komplementfaktoren gehö-ren sowohl passiv als auch ak-tiv zur Pathogenese des SLE, sie können sowohl antigen als auch direkt durch Aktivierung der Komplementkaskade in die Pathophysiologie eingrei-fen. In dieser Studie wurde un-tersucht, wie Komplement mit NETs (Neutrophil Extracellu-lar Traps) interagiert und wie der NET-Abbau durch Kom-plement verändert wird. Seren von Patienten mit aktivem SLE zeigten eine verminderte Ka-pazität zum Abbau von in vitro generierten NETs – was sich bei Erreichen einer klinischen Remission wieder normali-sierte. Parallel zu dieser Defi-zienz zeigten sich auch die be-kannten Komplement-C3- und -C4-Verminderungen bei ak-tiver Erkrankung. NETs konn-ten in vitro die Komplement-kaskade aktivieren und vice versa hemmte C1q den NET-Abbau durch DNAse. Daneben resultierte die Komplement-ablagerung in den NETs in ei-ner verstärkten Autoantikör-

perproduktion, die wiederum den NET-Abbau weiter redu-zierte im Sinne eines circu-lus viciosus. NETs müssen also als Komplementaktivator beim SLE gewertet werden.Auch antigen wirkende En-zyme wie Myeloperoxidase (MPO) wurden in NETs nach-gewiesen. Ähnlich wie beim SLE könnten daher auch bei ANCA-assoziierten Vaskuliti-den durch in NETs enthaltene MPO eine antigene Reaktion ausgelöst und/oder verstärkt werden.Da Propylthiouracil MPO-Anti körper induzieren kann, wurde untersucht, ob im Tier-modell NETs, die MPO enthal-ten ANCAs induzieren kön-nen. Hierbei wurden NETs durch Stimulation mit PMA (Phorbolmyristatsäure) in vi-tro induziert und untersucht ob der NETs-Abbau durch DNAse verändert ist und AN-CAs im Rattenmodell indu-ziert werden können. PMA veränderte nicht nur die Kon-formation von NETs, sondern

diese Konforma tionsänderung reduzierte auch den Abbau durch DNAse. Diese verän-derten NETs führten im Tier-modell auch zur Bildung von MPO ANCAs sowie auch zu einer pulmonalen Kapillaritis und Glomerulo nephritis.

Kommentar Toll-like-Receptors (TLR) als wichtigste Rezeptoren des an-geborenen unspezifischen Im-munsystems beeinflussen bei verschiedenen Autoimmuner-krankungen entscheidend die Aktivität der Erkrankung und erkrankungsspezifische Stoff-wechselwege. Eine primäre Auslösung der Erkrankung ist ebenfalls möglich. Neutro-phil Extrazellular Traps (NETs) greifen nicht nur physiologisch in die Abwehr von infektiösen Erregern sondern auch patho-physiologisch in den DNA-Ab-bau ein und sind somit ein wei-terer Faktor in der Initiation und Perpetuation von Autoim-munerkrankungen.

Immungenetische Profile

Der SLE mit seiner komplexen Klinik stellt auch immungene-tisch sehr hohe Herausforde-rungen, da nahezu alle entzünd-lichen Stoffwechselwege nicht nur auf systemischem Niveau

sondern auch auf Organniveau pathologisch verändert sein können. Durch die Array-Tech-nologie ist es aber prinzipiell möglich, zu jedem Zeitpunkt in jeder Zelle ein immungene-tisches Abbild zu erstellen und aus der Summe mehrerer Pa-tienten dann ein krankheits-spezifisches Profil zu bilden. Die wichtigsten Stoffwechselwe-ge beim Lupus, die in den ver-gangenen Jahren immungene-tisch untersucht wurden, sind:

Apoptose, DNA-Abbau, Abbau von Zellmaterial, Interferon, Toll-like-Rezeptoren des ange-borenen Immunsystems (TLR), intrazelluläre Signal-moleküle wie NF kappa B, Immunkom-plexe, B- und T-Zellen, Mono-zyten und Neutrophile. Geneti-sche Varianten betreffen nicht nur Einzelnukleotid-Austausch (snp) sondern auch Verände-rungen oder Deletionen ganzer Gensegmente.

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Ticker

 ▶ Immungenetik und Medikation

In der klinischen Routine erfolgt die Auswahl der Medikamente norma-lerweise ohne eine Überprüfung, ob Medikament-abbauende bzw. -me-tabolisierende Stoffwechselwege genetisch verändert sind und so zu einer Wirkungsabschwächung oder gesteigerten Nebenwirkungsrate führen. Die aktuelle Studie unter-suchte Patienten, die mit Leflunomid über einen Zeitraum von 10 Jahren behandelt wurden. Untersucht wur-den SNPs in den Enyzmloci CYP, ABC und DHODH. 42% der Patienten setzten Leflunomid wegen Neben-wirkungen ab. Vor allem die Mutatio-nen im Cytochrom p450 2C19 waren signifikant hiermit assoziiert. Dies beeinflusst vor allem die Metaboli-sierung von Leflunomid zu Terifluno-mid. Daneben ergab sich eine gestei-gerte Assoziation des ATP-bindenden Moleküls ABCG2 mit Diarrhoe und keine Assoziation des Dihydroorotat-Dehydrogenase-Gens mit mehr Nebenwirkungen. Theoretisch könn-te man jetzt diese Mutationen be-stimmen, um vorher abzuschätzen, ob jemand Leflunomid-nebenwir-kungsgefährdet ist.

Wang J, et al (2012) Retina Phila. Pa. 32:330–339

Wiese MD, et al (2012) Arthritis Res Ther 14:R163

Sachse C, et al (1999) Br J Clin Pharmacol 47:445-449

Pare G, et al (2010) 363:1704-1714

Kim KA, et al (2010) Eur J Clin Pharmacol 66:721-54

Originalpublikationen

Mireskandari K, Adams GGW, Tehr-ani NN (2013) JAMA Ophthalmol 131:544–545

Pollard RP, Abdulahad WH, Vis-sink A, et al (2013) Ann Rheum Dis 72:146–148

Schneider P (2005) Curr Opin Im-munol 17:282–289

Lavie F, Miceli-Richard C, Ittah M, et al (2007) Ann Rheum Dis 66:700–703

Vallerskog T, Heimburger M, Gun-narsson I, et al (2006) Arthritis Res Ther 8:R167

D Veranstaltungshinweis

Wiesbaden, 07.-08.03.2014 Rheuma Update 20149. Rheumatologie-Update-Seminar Unter der Schirmherrschaft der DGIM und der Rheumaakademie

Neue Facetten immunologischer Erkrankungen

In der Regel halten sich Immunzel-len an die „Spielregeln“, d.h. es gibt proinflammatorische und antiin-flammatorische Zellen, die ent-

Autoimmun-erkrankungen

(SLE, pSS, SSc, BP, DM,ANCA-assoziierte

Vaskulitiden)

ÜberexpressionBAFF

InduktionRituximab

(anti-CD20)mAk

anti-BAFF;IVIg

CD20+ B-Zellen

• Förderung derNeubildung unddes Überlebebsvon peripheren

B-Zellen

LanglebigePlasmazellen

• Förderung desÜberlebenslanglebiger

Plasmazellen

CD4+– T-Zellen

• Induktion derCD25-Expression auf

der Zellober�äche

• Förderung derSekretion von TNFα

und IFNγ

RegulatorischeT-Zellen (TReg)

• Förderung derProliferation unddes Überlebensvon CD4+CD25+

TReg

Abb. Rituximab beeinflusst eine Vielzahl immunologischer Funktionen durch Induktion des B-Zell-aktivierenden Faktors (BAFF). BAFF wird bei ver-schiedenen Autoimmunerkrankungen der Haut, z. B. dem systemischen Lu-pus erythematodes (SLE), dem primären Sjögren Syndrom (pSS), der systemi-schen Sklerose (SSc), dem bullösen Pemphigoid (BP), ANCA- (antineutrophile zytoplasmatische Antikörper) assoziierten Vaskulitiden und der Dermato-myositis (DM), überexprimiert. Die B-Zell-Depletion mittels Rituximab resul-tiert ebenfalls in einer Induktion von BAFF, dessen Bindung an die Rezeptoren BAFF-R, BCMA und TACI auf der Lymphozytenoberfläche einen entscheiden-den Einfluss auf die Regulation der Immunantwort hat. Der therapeutische Ein-satz von BAFF-Antagonisten oder von intravenösen Immunglobulinen (IVIg) hemmt die zahlreichen immunologischen Effekte von BAFF. [Aus: Hautarzt (2008) 59:793-805]

sprechend ihrer „Grundeinstel-lung“ im Krankheitsfalle reagieren sollten. Dennoch gibt es Ausnah-men, die wichtige neue Facetten der immunologischen Erkran-kungen und der Therapieeffekte aufzeigen. Behandelt man (off-la-bel-) Patienten mit M. Sjögren mit einem Rituximab-Standardsche-ma mit 2 Infusionen a 1.000 mg im Abstand von 2 Wochen, lässt sich häufig ein positiver Effekt auf die Aktivität erzielen. Da die Steue-rung der B-Zell-Aktivität bei diesen B-Zell-getriebenen Erkran-kungen durch Aktivierungsfak-toren wie B cell activating factor (BAFF) und a proliferation-inducing ligand (APRIL), die vor allem das B-Zellüberleben und die B-Zellaktivität regeln, reguliert wird, wurde der Effekt einer Thera pie mit Rituximab auf diese

B-Zellregulatoren während einer klinischen Studie untersucht. Vor Therapie waren die Serum-BAFF-Spiegel signifikant höher bei den Sjögren-Patienten gegenüber den Gesunden (1277 pg/ml (907-3802 pg/ml)) vs. 983 pg/ml (600-1564 pg/ml)); p<0.01). Auch die Basal-spiegel von APRIL waren deutlich höher bei den Sjögren-Patienten als bei Gesunden (15098 pg/ml (1891-228 591 pg/ml) vs. 1965 pg/ml (889-4567 pg/ml)). Nach Behand-lung mit Rituximab stiegen die BAFF-Spiegel bei den Sjögren-Pa-tienten nach B-Zelldepletion deut-lich an und fielen bei Wiederauf-treten der B-Zellen wieder ab. Im Gegensatz blieben die APRIL-Spiegel trotz der B-Zell-depletie-renden Therapie mit Rituximab konstant.

Kommentar Mit Anti-VEGF-Substanzen inji-zierte Frühgeborene müssen un-bedingt viele Wochen über den normalen errechneten Geburtster-min hinaus regelmäßig untersucht werden, um eine Reaktivierung der ROP oder retinovitreale Blu-tungen auszuschließen. Die Ober-grenze der Zeitspanne ist nicht ge-nau bekannt, dürfte aber im Be-reich von ca. 70 Wochen GA liegen.